RITUXIMAB + IMUNOTERAPIE VE FOLIKULÁRNÍM LYMFOMU

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky stanovený folikulární lymfom, stupeň 1-3A, s patologickým vyšetřením v zúčastněných institucích, který má buď:

  • Recidivující nebo primárně refrakterní po alespoň jedné linii terapie zahrnující léčbu anti-CD-20 monoklonální protilátkou (část A) nebo;
  • Bez předchozí antilymfomové terapie kromě kortikosteroidů nebo radioterapie (část B).
• Pacienti s aktivní histologickou transformací jsou vyloučeni. Pacienti s relapsem/refrakterní pacienti s předchozí transformací mohou být zahrnuti, pokud neexistuje žádný důkaz transformace v době vstupu do studie na základě patologie, zobrazení nebo klinického stavu

• Pacienti v části B, bez předchozí antilymfomové terapie, musí potřebovat léčbu definovanou kterýmkoli z následujících kritérií:

  • Symptomatická adenopatie
  • Porucha orgánových funkcí v důsledku postižení onemocněním, včetně cytopenií v důsledku postižení dřeně (WBC <1,5x109/l; absolutní počet neutrofilů [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10g/dl; krevní destičky <100x109/l)
  • Konstituční příznaky

  • Maximální průměr choroby > 7 cm

    -->3 uzlinová místa postižení

  • Riziko lokálních kompresních příznaků
  • Splenomegalie (kraniokaudální průměr > 16 cm na CT zobrazení)
  • Klinicky významný pleurální nebo peritoneální výpotek
  • Leukemická fáze (>5x109/l cirkulujících maligních buněk)
  • Rychlá generalizovaná progrese onemocnění
  • Renální infiltrace
  • Kostní léze
• Pacienti mohli mít předchozí transplantaci autologních kmenových buněk a mohli být léčeni T-buňkami autologního chimérického antigenního receptoru (CAR T-buňky).
• Podle názoru zkoušejícího není potřeba urgentní cytoredukční terapie
• Měřitelné onemocnění, které nebylo dříve ozářeno na CT skenech o délce alespoň 1,5 cm, NEBO pokud pacient již dříve prodělal ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozáření. Zobrazování musí být dokončeno ne dříve než 6 týdnů před zápisem do studie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (viz příloha A)

• Přiměřená hematologická a orgánová funkce:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1,0 x 109/l, pokud není způsoben postižením kostní dřeně lymfomem, v takovém případě musí být ANC > 0,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček > 75 x 109/l, pokud není způsoben postižením dřeně lymfomem, v takovém případě musí být počet krevních destiček > 50 x 109/l
  • Kreatinin < 1,5 x ULN (horní hranice normálu) nebo odhadovaná GFR > 40 ml/min
  • Celkový bilirubin < 1,5 X ULN, s výjimkou Gilbertova syndromu, v takovém případě musí být přímý bilirubin < 3 x ULN
• AST/ALT < 2,5 x ULN, pokud není dokumentováno postižení jater lymfomem, v takovém případě musí být AST/ALT < 5 x ULN
• Věk >18 let
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota poskytnout předléčbu (nebo nedávnou archivní bez intervenující terapie) a při léčbě vzorky nádoru jádrovou jehlou nebo excizní chirurgickou biopsií

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie do 28 dnů od zahájení studovaného léku (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.), nebo 56 dnů pro radioimunoterapii. Steroidy pro zmírnění symptomů jsou povoleny, ale musí být buď vysazeny, nebo na stabilních dávkách < 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) v době zahájení protokolární terapie.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo je dostávali během 4 týdnů (nebo 3 poločasů, podle toho, co je delší) od zahájení léčby.
• Těžké alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu monoklonálními protilátkami v anamnéze, pokud nejsou po konzultaci s odborníkem na alergii považováni za způsobilé pro přeléčení s desenzibilizací.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu jakýmkoli lékem, který funguje podobným mechanismem účinku jako kterýkoli lék testovaný v dané kohortě, budou z této kohorty vyloučeni, ale bude jim umožněno zapsat se do jiných otevřených kohort.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk
• Pacienti s anamnézou nebo aktivním autoimunitním onemocněním (kromě kontrolovaného astmatu, Hashimotovy tyreoiditidy, atopické dermatitidy a/nebo vitiliga) nebo vyžadující systémové kortikosteroidy v dávce 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze, kteří nikdy nepotřebovali kortikosteroidy a bez známek aktivity onemocnění au nichž se riziko reaktivace nepovažuje za závažné, mohou být zařazeni po diskusi s vedoucím studie. Výjimkou jsou pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (ulcerózní kolitida a Crohnova choroba). Tito pacienti jsou vyloučeni bez ohledu na to, zda je jejich onemocnění aktivní nebo neaktivní.
• Pacienti s aktivní pneumonitidou nebo kolitidou nebo pacienti s chronickým onemocněním jater a/nebo cirhózou
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během léčby průběhu studia.
• Pacienti se známými leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami. Zobrazení nebo analýza míšního moku k vyloučení postižení CNS se nevyžaduje, pokud ošetřující zkoušející nemá klinické podezření.
• Pacienti se známou infekcí HIV nebo infekcí hepatitidou B nebo C. Testování na HIV je nepovinné. Vyšetření na hepatitidu B a C je povinné. Pacienti s pozitivitou jádra Ab na hepatitidu B, ale negativním povrchovým antigenem a negativní virovou náloží, mohou být zařazeni, pokud mohou být léčeni profylaktickou látkou (např. entekavirem); mohou být zařazeni i pacienti se séropozitivitou hepatitidy C, kteří podstoupili úspěšnou léčbu s negativní virovou náloží.
• Pacienti se systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou nekontrolovanou infekcí (definovanou jako pacienti vykazující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě).
• Předchozí anamnéza jiného zhoubného nádoru (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku nebo prsu), pokud onemocnění neprobíhá alespoň tři roky. Pacienti s rakovinou prostaty jsou povoleni, pokud je PSA nižší než 1.
• Pacienti by neměli dostat imunizaci oslabenou živou vakcínou během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo mužští účastníci studie s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním dvoubariérové ​​antikoncepční metody během období studijní léčby a po dobu 3 měsíců po dokončení studijní léčby. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nejsou po menopauze (bez menstruace) po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 14 dnů před podáním léčby.
• Historie nedodržování lékařských režimů.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, včetně již existující klinicky významné arytmie, městnavého srdečního selhání nebo kardiomyopatie
  • Pacienti s anamnézou předchozí léčby antracykliny a jsou vystaveni riziku srdečního selhání (třída II podle New York Heart Association nebo vyšší) jsou vyloučeni z kohort A2, A3 a B2 (kohorty, které zahrnují PF04518600)
  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
• Pacienti s některým z následujících onemocnění v současné době nebo v předchozích 6 měsících budou vyloučeni z kohort A2, A3 a B2 (jakákoli kohorta, která zahrnuje léčbu PF04518600) infarkt myokardu, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, torsade's de points, levý přední hemiblok (bifascikulární blok), nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie nebo jiná klinicky významná epizoda tromboembolického onemocnění*. Přetrvávající srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE > 2, fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo interval QTcF > 470 ms při screeningu (kromě blokády pravého raménka, tyto případy je nutné projednat s hlavním zkoušejícím). *Případy musí být podrobně projednány s hlavním zkoušejícím, aby bylo možné posoudit způsobilost. Antikoagulace (pouze heparin, žádní antagonisté vitaminu K ani inhibitory faktoru Xa nebudou povoleny, pokud je to indikováno.
• Jiné nekontrolované interkurentní onemocnění, které by omezovalo dodržování studijních požadavků