РИТУКСИМАБ + ИММУНОТЕРАПИЯ ПРИ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЕ

Критерии включения:

• У пациентов должна быть гистологически определенная фолликулярная лимфома степени 1-3А с патологическим обзором в участвующих учреждениях, которая имеет:

  • Рецидив или первичная рефрактерность после как минимум одной линии терапии, включая лечение моноклональными антителами против CD-20 (часть A) или;
  • Не получал предшествующей антилимфомной терапии, кроме кортикостероидов или лучевой терапии (часть B).
• Пациенты с активной гистологической трансформацией исключены. Рецидивирующие/рефрактерные пациенты с предшествующей трансформацией могут быть включены, если на момент включения в исследование нет признаков трансформации по патологии, визуализации или клиническому статусу.

• Пациенты в части B без предшествующей антилимфомной терапии должны нуждаться в лечении в соответствии с любым из следующих критериев:

  • Симптоматическая лимфаденопатия
  • Нарушение функции органов вследствие заболевания, включая цитопении вследствие поражения костного мозга (лейкоциты <1,5x109/л; абсолютное число нейтрофилов [ANC] <1,0x109/л, Hgb <10 г/дл; тромбоциты <100x109/л)
  • Конституциональные симптомы

  • Максимальный диаметр поражения > 7 см

    --> 3 узловых участка вовлечения

  • Риск местных компрессионных симптомов
  • Спленомегалия (краниокаудальный диаметр > 16 см на КТ)
  • Клинически значимый плевральный или перитонеальный выпот
  • Лейкемическая фаза (>5x109/л циркулирующих злокачественных клеток)
  • Быстрое прогрессирование генерализованного заболевания
  • Почечная инфильтрация
  • Поражения костей
• Пациентам, возможно, ранее была проведена трансплантация аутологичных стволовых клеток, и они могли лечиться аутологичными Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (CAR Т-клетки).
• Не нуждается в неотложной циторедуктивной терапии, по мнению исследователя.
• Поддающееся измерению заболевание, которое ранее не подвергалось облучению при компьютерной томографии размером не менее 1,5 см, ИЛИ, если пациенту ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения. Визуализация должна быть завершена не более чем за 6 недель до включения в исследование.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (см. Приложение A)

• Адекватная гематологическая и органная функция:

  • Абсолютное число нейтрофилов > 1,0x109/л, за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае АЧН должно быть >0,5x109/л.
  • Тромбоциты > 75 x 109/л, за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае тромбоциты должны быть > 50 x 109/л.
  • Креатинин < 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) или расчетная СКФ > 40 мл/мин.
  • Общий билирубин < 1,5 х ВГН, за исключением синдрома Жильбера, в этом случае прямой билирубин должен быть < 3 х ВГН
• АСТ/АЛТ < 2,5 х ВГН, если не подтверждено поражение печени лимфомой, в этом случае АСТ/АЛТ должен быть < 5 х ВГН
• Возраст >18 лет
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Готовность предоставить образцы опухоли до лечения (или недавние архивы без промежуточной терапии) и образцы опухоли во время лечения с помощью толстоигольной или эксцизионной хирургической биопсии.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время получают противораковую терапию или которые получали противораковую терапию в течение 28 дней после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.), или 56 дней для радиоиммунотерапии. Стероиды для облегчения симптомов разрешены, но должны быть либо прекращены, либо назначены стабильные дозы < 10 мг преднизолона (или его эквивалента) в день во время начала терапии по протоколу.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или получать исследуемые препараты в течение 4 недель (или 3 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) от начала лечения.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на терапию моноклональными антителами в анамнезе, кроме случаев, когда после консультации со специалистом по аллергии они признаны подходящими для повторного лечения с десенсибилизацией.
• Пациенты, которые ранее получали терапию любым препаратом, механизм действия которого аналогичен механизму действия любого препарата, тестируемого в данной когорте, будут исключены из этой когорты, но им будет разрешено включиться в другие открытые когорты.
• Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Пациенты с наличием в анамнезе или активным аутоиммунным заболеванием (за исключением контролируемой астмы, тиреоидита Хашимото, атопического дерматита и/или витилиго) или нуждающиеся в системных кортикостероидах в дозе, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки. Пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которым никогда не требовались кортикостероиды и у которых нет признаков активности заболевания, и у которых риск реактивации считается несерьезным, могут быть включены после обсуждения с общим председателем исследования. Исключением являются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит и болезнь Крона). Эти пациенты исключаются независимо от того, является ли их заболевание активным или неактивным.
• Пациенты с активным пневмонитом или колитом или пациенты с хроническим заболеванием печени и/или циррозом
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция во время лечения. ход исследования.
• Пациенты с известными лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг. Визуализация или анализ спинномозговой жидкости для исключения поражения ЦНС не требуются, если только у лечащего исследователя нет клинических подозрений.
• Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией или гепатитом В или С. Тестирование на ВИЧ является необязательным. Тестирование на гепатиты В и С является обязательным. Пациенты с положительным результатом на ядерные антитела к гепатиту В, но с отрицательным поверхностным антигеном и отрицательной вирусной нагрузкой, могут быть включены в исследование, если их можно лечить профилактическим средством (например, энтекавиром); также могут быть включены пациенты с серопозитивным гепатитом С, прошедшие успешное лечение с отрицательной вирусной нагрузкой.
• Пациенты с неконтролируемой системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекцией (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения состояния, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение).
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования (за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки или молочной железы in situ), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум трех лет. Пациенты с раком предстательной железы допускаются, если ПСА меньше 1.
• Пациенты не должны были получать иммунизацию аттенуированной живой вакциной в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) или мужчины-участники исследования с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование двойного барьерного метода контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после завершения исследуемого лечения. WOCBP определяется как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или не находятся в постменопаузе (отсутствие менструаций) в течение как минимум 12 месяцев подряд. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 14 дней до начала лечения.
• История несоблюдения лечебных режимов.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Заболевание сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, включая ранее существовавшую клинически значимую аритмию, застойную сердечную недостаточность или кардиомиопатию
  • Пациенты с историей предшествующего лечения антрациклинами и с риском сердечной недостаточности (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше) исключаются из когорт A2, A3 и B2 (когорты, которые включают PF04518600).
  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
• Пациенты с любым из следующих симптомов в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев будут исключены из когорт A2, A3 и B2 (любая когорта, которая включает лечение с помощью PF04518600): инфаркт миокарда, врожденный синдром удлиненного интервала QT, torsades de points, левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада), нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии или другой клинически значимый эпизод тромбоэмболии*. Продолжающиеся сердечные аритмии класса NCI CTCAE > 2, фибрилляция предсердий любой степени или интервал QTcF > 470 мс при скрининге (за исключением случаев блокады правой ножки пучка Гиса, эти случаи должны обсуждаться с главным исследователем). *Случаи должны быть подробно обсуждены с главным исследователем, чтобы судить о приемлемости. Антикоагулянты (только гепарин, антагонисты витамина К или ингибиторы фактора Ха не допускаются по показаниям).
• Другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования.