RITUXIMAB + IMMUNOTERAPIA NEL LINFOMA FOLLICOLARE

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma follicolare istologicamente determinato, grado 1-3A, con revisione patologica presso le istituzioni partecipanti, che abbia:

  • Ricaduta o refrattarietà primaria dopo almeno una linea di terapia incluso il trattamento con anticorpi monoclonali anti-CD-20 (parte A) o;
  • Non ha avuto alcuna precedente terapia anti-linfoma diversa dai corticosteroidi o dalla radioterapia (parte B).
• Sono esclusi i pazienti con trasformazione istologica attiva. I pazienti recidivanti/refrattari con precedente trasformazione possono essere inclusi purché non vi siano prove di trasformazione al momento dell'ingresso nello studio per patologia, imaging o stato clinico

• I pazienti nella parte B, senza precedente terapia anti-linfoma, devono necessitare di trattamento come definito da uno dei seguenti criteri:

  • Adenopatia sintomatica
  • Compromissione della funzione d'organo dovuta al coinvolgimento della malattia, incluse citopenie dovute al coinvolgimento del midollo (globuli bianchi <1,5x109/L; conta assoluta dei neutrofili [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; piastrine <100x109/L)
  • Sintomi costituzionali

  • Diametro massimo della malattia > 7 cm

    -->3 siti nodali di coinvolgimento

  • Rischio di sintomi compressivi locali
  • Splenomegalia (diametro craniocaudale > 16 cm all'imaging TC)
  • Versamento pleurico o peritoneale clinicamente significativo
  • Fase leucemica (>5x109/L cellule maligne circolanti)
  • Rapida progressione generalizzata della malattia
  • Infiltrazione renale
  • Lesioni ossee
• I pazienti possono aver avuto un precedente trapianto di cellule staminali autologhe e possono essere stati trattati con cellule T del recettore dell'antigene chimerico autologo (cellule T CAR).
• Non necessita di terapia citoriduttiva urgente secondo il parere dello sperimentatore
• Malattia misurabile che non è stata precedentemente irradiata su scansioni TC di almeno 1,5 cm, OPPURE se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marcatore(i), deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione. L'imaging deve essere completato non più di 6 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Performance status 0-2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (vedere Appendice A)

• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1,0 x 109/L a meno che non sia dovuto a coinvolgimento midollare da linfoma, nel qual caso l'ANC deve essere > 0,5 x 109/L
  • Piastrine > 75 x109/L, a meno che non sia dovuto a coinvolgimento midollare da linfoma, nel qual caso le piastrine devono essere >50 x109/L
  • Creatinina < 1,5 x ULN (limite superiore della norma) o GFR stimato > 40 ml/min
  • Bilirubina totale < 1,5 x ULN, tranne nella sindrome di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere < 3 x ULN
• AST/ALT < 2,5 X ULN, a meno che non sia documentato coinvolgimento epatico da linfoma, nel qual caso AST/ALT deve essere <5 x ULN
• Età >18 anni
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disponibilità a fornire pre-trattamento (o archiviazione recente senza terapia di intervento) e campioni di tumore durante il trattamento mediante ago centrale o biopsia chirurgica escissionale

Criteri di esclusione:

• Pazienti attualmente in trattamento con terapie antitumorali o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 28 giorni dall'inizio del farmaco in studio (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.) o 56 giorni per la radioimmunoterapia. Gli steroidi per la palliazione dei sintomi sono consentiti, ma devono essere interrotti o con dosi stabili di < 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) al momento dell'inizio della terapia del protocollo.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o aver ricevuto agenti sperimentali entro 4 settimane (o 3 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dall'inizio del trattamento.
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali a meno che, in consultazione con uno specialista in allergie, non siano ritenute idonee per il ritrattamento con desensibilizzazione.
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con qualsiasi farmaco che funziona con un meccanismo d'azione simile a qualsiasi farmaco testato in una data coorte saranno esclusi da quella coorte ma potranno iscriversi ad altre coorti aperte.
• Pazienti sottoposti a precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Pazienti con una storia di o una malattia autoimmune attiva (ad eccezione di asma controllata, tiroidite di Hashimoto, dermatite atopica e/o vitiligine) o che richiedono corticosteroidi sistemici alla dose di 10 mg di prednisone equivalente al giorno. I pazienti con una storia di malattia autoimmune che non hanno mai richiesto corticosteroidi e senza evidenza di attività della malattia, e in cui il rischio di riattivazione non è ritenuto grave, possono essere arruolati dopo discussione con il presidente dello studio generale. Fanno eccezione i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa e morbo di Crohn). Questi pazienti sono esclusi indipendentemente dal fatto che la loro malattia sia attiva o inattiva.
• Pazienti con polmonite attiva o colite o pazienti con malattia epatica cronica e/o cirrosi
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
• Pazienti con metastasi leptomeningee o cerebrali note. L'imaging o l'analisi del liquido spinale per escludere il coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sono richiesti, a meno che non vi sia un sospetto clinico da parte dello sperimentatore curante.
• Pazienti con infezione da HIV nota o infezione da epatite B o C. Il test per l'HIV è facoltativo. Il test per l'epatite B e C è obbligatorio. I pazienti con positività per Ab core dell'epatite B ma antigene di superficie negativo e carica virale negativa possono essere arruolati se possono essere trattati con un agente profilattico (p. es., entecavir); possono essere arruolati anche i pazienti con sieropositività all'epatite C che sono stati sottoposti con successo a trattamento con carica virale negativa.
• Pazienti con un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come esibizione di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti).
• Storia precedente di un altro tumore maligno (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del collo dell'utero o del seno in situ) a meno che non sia libero da malattia da almeno tre anni. I pazienti con cancro alla prostata sono ammessi se il PSA è inferiore a 1.
• I pazienti non devono aver ricevuto l'immunizzazione con vaccino vivo attenuato entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Le donne in età fertile (WOCBP) o i partecipanti allo studio di sesso maschile in età riproduttiva devono accettare di utilizzare il metodo contraccettivo a doppia barriera durante il periodo di trattamento in studio e per 3 mesi dopo aver completato il trattamento in studio. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non hanno subito un intervento di isterectomia o che non sono in postmenopausa (senza mestruazioni) da almeno 12 mesi consecutivi. Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento.
• Storia di non conformità ai regimi medici.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, inclusa aritmia clinicamente significativa preesistente, insufficienza cardiaca congestizia o cardiomiopatia
  • I pazienti con una storia di precedente trattamento con antraciclina e sono a rischio di insufficienza cardiaca (classe New York Heart Association II o superiore) sono esclusi dalle coorti A2, A3 e B2 (coorti che includono PF04518600)
  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
• I pazienti con uno qualsiasi dei seguenti attualmente in corso o nei 6 mesi precedenti saranno esclusi dalle coorti A2, A3 e B2 (qualsiasi coorte che include il trattamento con PF04518600) infarto miocardico, sindrome congenita del QT lungo, torsione di punta, emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare), angina instabile, bypass coronarico/periferico, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica o altro episodio clinicamente significativo di malattia tromboembolica*. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE> 2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o intervallo QTcF> 470 msec allo screening (eccetto in caso di blocco di branca destra, questi casi devono essere discussi con il ricercatore principale). *I casi devono essere discussi in dettaglio con il ricercatore principale per giudicare l'ammissibilità. Anticoagulazione (solo eparina, non saranno consentiti antagonisti della vitamina K o inibitori del fattore Xa se indicato.
• Altre malattie intercorrenti incontrollate che limiterebbero l'aderenza ai requisiti di studio