RITUXIMAB + IMMUNOTERAPI I FOLLIKULÆRE LYMFOM

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bestemt follikulært lymfom, grad 1-3A, med patologisk gennemgang på de deltagende institutioner, der har enten:

  • Tilbagefald eller primær refraktær efter mindst én behandlingslinje, inklusive anti-CD-20 monoklonalt antistofbehandling (del A) eller;
  • Har ikke tidligere haft anti-lymfombehandling udover kortikosteroider eller strålebehandling (del B).
• Patienter med aktiv histologisk transformation er udelukket. Recidiverende/refraktære patienter med tidligere transformation kan inkluderes, så længe der ikke er tegn på transformation på tidspunktet for undersøgelsens start af patologi, billeddannelse eller klinisk status

• Patienter i del B, uden forudgående anti-lymfomterapi, skal have behov for behandling som defineret af et af følgende kriterier:

  • Symptomatisk adenopati
  • Organfunktionsnedsættelse på grund af sygdomsinvolvering, herunder cytopenier på grund af marvpåvirkning (WBC <1,5x109/L; absolut neutrofiltal [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; blodplader <100x109/L)
  • Konstitutionelle symptomer

  • Sygdommens maksimale diameter > 7 cm

    --> 3 knudepunkter for involvering

  • Risiko for lokale kompressionssymptomer
  • Splenomegali (kraniocaudal diameter > 16 cm på CT-billeddannelse)
  • Klinisk signifikant pleural eller peritoneal effusion
  • Leukæmisk fase (>5x109/L cirkulerende maligne celler)
  • Hurtig generaliseret sygdomsprogression
  • Nyreinfiltration
  • Knoglelæsioner
• Patienter kan have haft en tidligere autolog stamcelletransplantation og kan være blevet behandlet med autologe kimære antigenreceptor-T-celler (CAR T-celler).
• Ikke behov for akut cytoreduktiv terapi efter investigators mening
• Målbar sygdom, som ikke tidligere har været bestrålet på CT-skanninger på mindst 1,5 cm, ELLER hvis patienten tidligere har haft bestråling til markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen. Billeddiagnostik skal ikke være afsluttet mere end 6 uger før studieoptagelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 (se appendiks A)

• Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion:

  • Absolut neutrofiltal > 1,0x109/L, medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde ANC skal være >0,5x109/L
  • Blodplader > 75 x109/L, medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde blodplader skal være >50 x109/L
  • Kreatinin < 1,5 x ULN (øvre grænse for normal) eller estimeret GFR > 40 ml/min.
  • Total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre Gilbert syndrom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin skal være < 3 x ULN
• ASAT/ALT < 2,5 X ULN, medmindre der er dokumenteret leverpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde ASAT/ALT skal være <5 x ULN
• Alder >18 år
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Vilje til at yde forbehandling (eller nyere arkivering uden intervenerende terapi) og tumorprøver under behandling med kernenål eller excisional kirurgisk biopsi

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket modtager anticancerbehandlinger, eller som har modtaget anticancerterapier inden for 28 dage efter starten af ​​studielægemidlet (inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret behandling osv.), eller 56 dage for radioimmunterapi. Steroider til symptomlindring er tilladt, men skal enten seponeres eller på stabile doser på < 10 mg dagligt af prednison (eller tilsvarende) på tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling.
• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler eller har modtaget forsøgsmidler inden for 4 uger (eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter påbegyndelse af behandlingen.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på monoklonalt antistofbehandling, medmindre de i samråd med en allergispecialist anses for at være berettiget til genbehandling med desensibilisering.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med et hvilket som helst lægemiddel, der virker ved en lignende virkningsmekanisme som ethvert lægemiddel, der testes i en given kohorte, vil blive udelukket fra denne kohorte, men vil få lov til at tilmelde sig andre åbne kohorter.
• Patienter, der tidligere har gennemgået allogen stamcelletransplantation
• Patienter med en historie med eller aktiv autoimmun sygdom (undtagen kontrolleret astma, Hashimoto thyroiditis, atopisk dermatitis og/eller vitiligo), eller som har behov for systemiske kortikosteroider i en dosis på 10 mg prednisonækvivalent dagligt. Patienter med en autoimmun sygdom i anamnesen, som aldrig har krævet kortikosteroider og uden tegn på sygdomsaktivitet, og hvor risikoen for reaktivering menes ikke at være alvorlig, kan indskrives efter drøftelse med den overordnede studieleder. Undtagelser fra dette er patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom (colitis ulcerosa og Crohns sygdom). Disse patienter udelukkes, uanset om deres sygdom er aktiv eller inaktiv.
• Patienter med aktiv pneumonitis eller colitis, eller patienter med kronisk leversygdom og/eller cirrhose
• Patienter, som har fået foretaget en større operation eller en betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter påbegyndelse af forsøgslægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller patienter, der kan kræve større operation under studiets forløb.
• Patienter med kendte leptomeningeale eller hjernemetastaser. Billeddiagnostik eller spinalvæskeanalyse for at udelukke CNS-involvering er ikke påkrævet, medmindre der er klinisk mistanke hos den behandlende investigator.
• Patienter med kendt HIV-infektion eller hepatitis B- eller C-infektion. Testning for HIV er valgfri. Test for hepatitis B og C er obligatorisk. Patienter med hepatitis B-kerne Ab-positivitet, men negativt overfladeantigen og negativ viral belastning kan tilmeldes, hvis de kan behandles med et profylaktisk middel (f.eks. entecavir); patienter med hepatitis C seropositivitet, som har gennemgået vellykket behandling med negativ virusbelastning, kan også tilmeldes.
• Patienter med en systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling).
• Tidligere anamnese med en anden malignitet (bortset fra ikke-melanom hudkræft eller in situ livmoderhalskræft eller brystkræft), medmindre sygdomsfri i mindst tre år. Patienter med prostatacancer er tilladt, hvis PSA er mindre end 1.
• Patienter bør ikke have modtaget immunisering med svækket levende vaccine inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i undersøgelsesperioden.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller mandlige forsøgsdeltagere med reproduktionspotentiale skal indvillige i at bruge dobbeltbarriere præventionsmetode i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden og i 3 måneder efter afsluttet undersøgelsesbehandling. WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke er postmenopausale (ingen menstruation) i mindst 12 på hinanden følgende måneder. WOCBP skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før administration af behandlingen.
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer.

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, inklusive allerede eksisterende klinisk signifikant arytmi, kongestiv hjertesvigt eller kardiomyopati
  • Patienter med tidligere antracyklinbehandling og risiko for hjertesvigt (New York Heart Association klasse II eller derover) er udelukket fra kohorter A2, A3 og B2 (kohorter, der inkluderer PF04518600)
  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af forsøgslægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
• Patienter med en af ​​følgende aktuelt på eller inden for de foregående 6 måneder vil blive udelukket fra kohorter A2, A3 og B2 (enhver kohorte, der inkluderer behandling med PF04518600) myokardieinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, torsade's de points, venstre forreste hemiblok (bifascikulær blokering), ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli eller anden klinisk signifikant episode af trombo-embolisk sygdom*. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE grad > 2, atrieflimren af ​​en hvilken som helst grad eller QTcF-interval >470 msek ved screening (undtagen i tilfælde af højre bundt grenblok, disse tilfælde skal diskuteres med den primære investigator). *Sager skal diskuteres i detaljer med hovedefterforskeren for at bedømme berettigelse. Antikoagulation (kun heparin, ingen vitamin K-antagonister eller faktor Xa-hæmmere vil være tilladt, hvis det er indiceret.
• Anden ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af studiekrav