RITUXIMAB + IMUNOTERAPIA NO LINFOMA FOLICULAR

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma folicular determinado histologicamente, grau 1-3A, com revisão patológica nas instituições participantes, que tenha:

  • Recaída ou refratária primária após pelo menos uma linha de terapia, incluindo tratamento com anticorpo monoclonal anti-CD-20 (parte A) ou;
  • Não teve nenhuma terapia anti-linfoma anterior além de corticosteróides ou radioterapia (parte B).
• Pacientes com transformação histológica ativa são excluídos. Pacientes recidivantes/refratários com transformação anterior podem ser incluídos, desde que não haja evidência de transformação no momento da entrada no estudo por patologia, imagem ou estado clínico

• Os pacientes da parte B, sem terapia anti-linfoma anterior, devem necessitar de tratamento conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Adenopatia sintomática
  • Comprometimento da função do órgão devido ao envolvimento da doença, incluindo citopenias devido ao envolvimento da medula (WBC <1,5x109/L; contagem absoluta de neutrófilos [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; plaquetas <100x109/L)
  • Sintomas constitucionais

  • Diâmetro máximo da doença > 7cm

    --> 3 locais nodais de envolvimento

  • Risco de sintomas compressivos locais
  • Esplenomegalia (diâmetro craniocaudal > 16 cm na TC)
  • Derrame pleural ou peritoneal clinicamente significativo
  • Fase leucêmica (>5x109/L células malignas circulantes)
  • Progressão rápida da doença generalizada
  • Infiltração renal
  • Lesões ósseas
• Os pacientes podem ter tido um transplante autólogo de células-tronco anterior e podem ter sido tratados com células T receptoras de antígenos quiméricos autólogos (células T CAR).
• Não necessita de terapia citorredutora urgente na opinião do investigador
• Doença mensurável que não foi previamente irradiada em tomografias computadorizadas de pelo menos 1,5 cm, OU se o paciente teve radiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a radiação. A imagem deve ser concluída não mais que 6 semanas antes da inscrição no estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (consulte o Apêndice A)

• Função hematológica e orgânica adequada:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,0x109/L, a menos que devido a envolvimento da medula por linfoma, caso em que a CAN deve ser >0,5x109/L
  • Plaquetas > 75 x109/L, exceto por envolvimento da medula por linfoma, caso em que as plaquetas devem ser >50 x109/L
  • Creatinina < 1,5 x LSN (limite superior do normal) ou TFG estimada > 40ml/min
  • Bilirrubina total < 1,5 X LSN, exceto na síndrome de Gilbert, caso em que a bilirrubina direta deve ser < 3 x LSN
• AST/ALT < 2,5 X LSN, a menos que haja envolvimento hepático documentado por linfoma, caso em que AST/ALT deve ser <5 x LSN
• Idade >18 anos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposição para fornecer pré-tratamento (ou arquivo recente sem terapia interveniente) e amostras de tumor durante o tratamento por agulha grossa ou biópsia cirúrgica excisional

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticâncer dentro de 28 dias após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.) ou 56 dias para radioimunoterapia. Esteróides para alívio dos sintomas são permitidos, mas devem ser descontinuados ou em doses estáveis ​​de < 10mg diários de prednisona (ou equivalente) no momento do início da terapia de protocolo.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental ou podem ter recebido agentes experimentais dentro de 4 semanas (ou 3 meias-vidas, o que for mais longo) após o início do tratamento.
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com anticorpos monoclonais, a menos que em consulta com um especialista em alergia, eles sejam considerados elegíveis para retratamento com dessensibilização.
• Os pacientes que já receberam terapia com qualquer medicamento que funcione por um mecanismo de ação semelhante ao de qualquer medicamento testado em uma determinada coorte serão excluídos dessa coorte, mas poderão se inscrever em outras coortes abertas.
• Pacientes que foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco anteriores
• Pacientes com história ou doença autoimune ativa (exceto asma controlada, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica e/ou vitiligo) ou que necessitem de corticosteroides sistêmicos na dose equivalente a 10mg de prednisona diariamente. Pacientes com história de doença autoimune que nunca precisaram de corticosteroides e sem evidência de atividade da doença, e nos quais o risco de reativação não é considerado grave, podem ser incluídos após discussão com o coordenador geral do estudo. Exceções a isso são pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa e doença de Crohn). Esses pacientes são excluídos independentemente de sua doença ser ativa ou inativa.
• Pacientes com pneumonite ou colite ativa, ou pacientes com doença hepática crônica e/ou cirrose
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o decorrer do estudo.
• Pacientes com metástases leptomeníngeas ou cerebrais conhecidas. A análise de imagem ou líquido espinhal para excluir o envolvimento do SNC não é necessária, a menos que haja suspeita clínica pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Pacientes com infecção conhecida por HIV ou infecção por hepatite B ou C. O teste de HIV é opcional. O teste para hepatite B e C é obrigatório. Pacientes com positividade de núcleo de hepatite B, mas antígeno de superfície negativo e carga viral negativa podem ser inscritos se puderem ser tratados com um agente profilático (por exemplo, entecavir); pacientes com soropositividade para hepatite C que foram submetidos a tratamento bem-sucedido com carga viral negativa também podem ser inscritos.
• Pacientes com infecções sistêmicas fúngicas, bacterianas, virais ou outras infecções não controladas (definidas como exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento).
• História prévia de outra malignidade (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer in situ cervical ou de mama), a menos que livre de doença por pelo menos três anos. Pacientes com câncer de próstata são permitidos se o PSA for menor que 1.
• Os pacientes não devem ter recebido imunização com vacina viva atenuada dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo.
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) ou os participantes masculinos do estudo com potencial reprodutivo devem concordar em usar o método anticoncepcional de barreira dupla durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não estão na pós-menopausa (sem menstruação) por pelo menos 12 meses consecutivos. WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 14 dias antes da administração do tratamento.
• Histórico de descumprimento de regimes médicos.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, incluindo arritmia clinicamente significativa pré-existente, insuficiência cardíaca congestiva ou cardiomiopatia
  • Pacientes com histórico de tratamento anterior com antraciclina e com risco de insuficiência cardíaca (Classe II ou superior da New York Heart Association) são excluídos das coortes A2, A3 e B2 (coortes que incluem PF04518600)
  • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
• Pacientes com qualquer um dos seguintes atualmente ou nos últimos 6 meses serão excluídos das coortes A2, A3 e B2 (qualquer coorte que inclua tratamento com PF04518600): infarto do miocárdio, síndrome do QT longo congênito, torsade's de points, hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular), angina instável, enxerto de bypass da artéria coronária/periférica, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou embolia pulmonar sintomática ou outro episódio clinicamente significativo de doença tromboembólica*. Arritmias cardíacas contínuas de grau NCI CTCAE > 2, fibrilação atrial de qualquer grau ou intervalo QTcF >470 ms na triagem (exceto no caso de bloqueio de ramo direito, esses casos devem ser discutidos com o investigador principal). *Os casos devem ser discutidos detalhadamente com o investigador principal para julgar a elegibilidade. Anticoagulação (somente heparina, nenhum antagonista da vitamina K ou inibidor do fator Xa será permitido se indicado.
• Outra doença intercorrente não controlada que limitaria a adesão aos requisitos do estudo