RITUXIMAB + INMUNOTERAPIA EN LINFOMA FOLICULAR

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma folicular determinado histológicamente, grado 1-3A, con revisión patológica en las instituciones participantes, que tenga:

  • Recaído o refractario primario después de al menos una línea de terapia que incluye el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD-20 (parte A) o;
  • No ha recibido tratamiento previo contra el linfoma que no sean corticoides o radioterapia (parte B).
• Se excluyen los pacientes con transformación histológica activa. Los pacientes en recaída/refractarios con transformación previa pueden incluirse siempre que no haya evidencia de transformación en el momento del ingreso al estudio por patología, imágenes o estado clínico.

• Los pacientes en la parte B, sin terapia antilinfoma previa, deben necesitar tratamiento según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Adenopatía sintomática
  • Deterioro de la función de los órganos debido a la afectación de la enfermedad, incluidas las citopenias debidas a la afectación de la médula (WBC <1,5x109/L; recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; plaquetas <100x109/L)
  • Síntomas constitucionales

  • Diámetro máximo de la enfermedad > 7 cm

    -->3 sitios ganglionares de afectación

  • Riesgo de síntomas compresivos locales
  • Esplenomegalia (diámetro craneocaudal > 16 cm en la tomografía computarizada)
  • Derrame pleural o peritoneal clínicamente significativo
  • Fase leucémica (>5x109/L de células malignas circulantes)
  • Rápida progresión de la enfermedad generalizada
  • infiltración renal
  • lesiones óseas
• Los pacientes pueden haber tenido un autotrasplante de células madre anterior y pueden haber sido tratados con células T receptoras de antígenos quiméricos autólogos (células T CAR).
• Sin necesidad de tratamiento citorreductor urgente a juicio del investigador
• Enfermedad medible que no haya sido irradiada previamente en tomografías computarizadas de al menos 1,5 cm, O si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación. Las imágenes deben completarse no más de 6 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Estado funcional 0-2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (consulte el Apéndice A)

• Función hematológica y orgánica adecuada:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,0x109/L a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso el RAN debe ser >0,5x109/L
  • Plaquetas > 75 x 109/L, a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso las plaquetas deben ser > 50 x 109/L
  • Creatinina < 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad) o TFG estimada > 40 ml/min
  • Bilirrubina total < 1,5 X ULN, excepto síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser < 3 x ULN
• AST/ALT < 2,5 X ULN, a menos que se haya documentado compromiso hepático por linfoma, en cuyo caso AST/ALT debe ser < 5 x ULN
• Edad >18 años
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Disponibilidad para proporcionar tratamiento previo (o archivo reciente sin terapia intermedia) y muestras de tumor durante el tratamiento mediante biopsia quirúrgica con aguja gruesa o por escisión

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco del estudio (que incluye quimioterapia, radioterapia, terapia basada en anticuerpos, etc.), o 56 días para radioinmunoterapia. Los esteroides para paliar los síntomas están permitidos, pero deben suspenderse o administrarse en dosis estables de < 10 mg diarios de prednisona (o el equivalente) al momento de iniciar la terapia del protocolo.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, o que hayan recibido agentes en investigación dentro de las 4 semanas (o 3 semividas, lo que sea más largo) de comenzar el tratamiento.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales, a menos que, en consulta con un especialista en alergias, se considere elegible para un nuevo tratamiento con desensibilización.
• Los pacientes que hayan recibido terapia previamente con cualquier fármaco que funcione mediante un mecanismo de acción similar al de cualquier fármaco que se esté probando en una cohorte determinada serán excluidos de esa cohorte, pero se les permitirá inscribirse en otras cohortes abiertas.
• Pacientes que se han sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre
• Pacientes con antecedentes o enfermedad autoinmune activa (excepto asma controlada, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica y/o vitíligo), o que requieran corticosteroides sistémicos a una dosis de 10 mg de prednisona equivalente al día. Los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune que nunca requirieron corticosteroides y sin evidencia de actividad de la enfermedad, y en quienes se considera que el riesgo de reactivación no es grave, pueden inscribirse después de discutirlo con el presidente general del estudio. Las excepciones a esto son los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). Estos pacientes quedan excluidos independientemente de que su enfermedad esté activa o inactiva.
• Pacientes con neumonitis o colitis activa, o pacientes con enfermedad hepática crónica y/o cirrosis
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiera anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio.
• Pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas. No se requieren imágenes o análisis del líquido cefalorraquídeo para excluir la participación del SNC, a menos que exista una sospecha clínica por parte del investigador tratante.
• Pacientes con infección por VIH conocida o infección por hepatitis B o C. La prueba del VIH es opcional. Las pruebas de hepatitis B y C son obligatorias. Los pacientes con positividad para Ab core de hepatitis B pero antígeno de superficie negativo y carga viral negativa pueden inscribirse si pueden ser tratados con un agente profiláctico (p. ej., entecavir); También se pueden inscribir pacientes con seropositividad para hepatitis C que se hayan sometido a un tratamiento exitoso con carga viral negativa.
• Pacientes con una infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica no controlada (definida como que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento).
• Historia previa de otra neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer cervical o de mama in situ) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos tres años. Los pacientes con cáncer de próstata están permitidos si el PSA es inferior a 1.
• Los pacientes no deberían haber recibido inmunización con vacuna viva atenuada dentro de la semana anterior al ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) o los participantes masculinos en edad fértil del estudio deben aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera durante el transcurso del período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después de completar el tratamiento del estudio. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no son posmenopáusicas (sin menstruación) durante al menos 12 meses consecutivos. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento.
• Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, incluida la arritmia clínicamente significativa preexistente, la insuficiencia cardíaca congestiva o la miocardiopatía
  • Los pacientes con antecedentes de tratamiento previo con antraciclinas y con riesgo de insuficiencia cardíaca (clase II o superior de la New York Heart Association) están excluidos de las cohortes A2, A3 y B2 (cohortes que incluyen PF04518600)
  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• Los pacientes con cualquiera de los siguientes actualmente o en los 6 meses anteriores serán excluidos de las cohortes A2, A3 y B2 (cualquier cohorte que incluya tratamiento con PF04518600): infarto de miocardio, síndrome de QT prolongado congénito, puntos de torsade, hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática u otro episodio clínicamente significativo de enfermedad tromboembólica*. Arritmias cardíacas continuas de grado NCI CTCAE > 2, fibrilación auricular de cualquier grado o intervalo QTcF > 470 mseg en la selección (excepto en caso de bloqueo de rama derecha del haz de His, estos casos deben discutirse con el investigador principal). *Los casos deben discutirse en detalle con el investigador principal para juzgar la elegibilidad. Anticoagulación (solo heparina, no se permitirán antagonistas de la vitamina K o inhibidores del factor Xa si están indicados).
• Otra enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio