RYTUKSIMAB + IMMUNOTERAPIA W CHŁONIAKU PĘDKOWYM

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie chłoniaka grudkowego stopnia 1-3A, z przeglądem histopatologicznym w uczestniczących instytucjach, który ma:

  • Nawrót lub pierwotna oporność po co najmniej jednej linii leczenia, w tym leczeniu przeciwciałem monoklonalnym anty-CD-20 (część A) lub;
  • Nie miał wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej innej niż kortykosteroidy lub radioterapia (część B).
• Pacjenci z aktywną transformacją histologiczną są wykluczeni. Pacjenci z nawrotem / opornymi na leczenie z wcześniejszą transformacją mogą zostać włączeni, o ile nie ma dowodów na transformację w momencie włączenia do badania na podstawie patologii, obrazowania lub stanu klinicznego

• Pacjenci w części B, bez wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej, muszą wymagać leczenia zgodnie z którymkolwiek z poniższych kryteriów:

  • Objawowa adenopatia
  • Zaburzenia czynności narządów spowodowane zajęciem choroby, w tym cytopenie spowodowane zajęciem szpiku (WBC <1,5 x 109/l; bezwzględna liczba neutrofili [ANC] <1,0 x 109/l, Hgb <10 g/dl; płytki krwi <100 x 109/l)
  • Objawy konstytucyjne

  • Maksymalna średnica choroby > 7 cm

    -> 3 węzłowe miejsca zajęcia

  • Ryzyko miejscowych objawów uciskowych
  • Splenomegalia (średnica czaszkowo-ogoniasta > 16 cm w obrazowaniu CT)
  • Klinicznie istotny wysięk opłucnowy lub otrzewnowy
  • Faza białaczkowa (>5x109/L krążących komórek nowotworowych)
  • Szybki uogólniony postęp choroby
  • Infiltracja nerek
  • Zmiany kostne
• Pacjenci mogli mieć wcześniej autologiczny przeszczep komórek macierzystych i mogli być leczeni autologicznymi chimerycznymi komórkami T receptora antygenu (komórki T CAR).
• W opinii badacza nie wymaga pilnej terapii cytoredukcyjnej
• Mierzalna choroba, która nie była wcześniej napromieniowana na tomografii komputerowej o średnicy co najmniej 1,5 cm LUB jeśli pacjent był wcześniej napromieniany na zmiany znacznikowe, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania. Obrazowanie należy wykonać nie później niż 6 tygodni przed włączeniem do badania.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Załącznik A)

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1,0 x 109/l, chyba że z powodu zajęcia szpiku przez chłoniaka, w którym to przypadku ANC musi być > 0,5 x 109/l
  • Płytki > 75 x 109/l, chyba że z powodu zajęcia szpiku przez chłoniaka, w którym to przypadku liczba płytek krwi musi być > 50 x 109/l
  • Kreatynina < 1,5 x GGN (górna granica normy) lub szacowany GFR > 40 ml/min
  • Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN, z wyjątkiem zespołu Gilberta, w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia musi być < 3 x GGN
• AspAT/ALT < 2,5 x GGN, chyba że udokumentowano zajęcie wątroby przez chłoniaka, w takim przypadku AspAT/ALT musi być <5 x GGN
• Wiek >18 lat
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Gotowość do dostarczenia próbek guza przed leczeniem (lub najnowszych materiałów archiwalnych bez terapii interwencyjnej) oraz próbek guza w trakcie leczenia za pomocą igły rdzeniowej lub biopsji chirurgicznej wycinającej

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (w tym chemioterapii, radioterapii, terapii opartej na przeciwciałach itp.) lub 56 dni w przypadku radioimmunoterapii. Dozwolone jest podawanie sterydów w celu łagodzenia objawów, ale należy je odstawić lub stosować stałe dawki prednizonu < 10 mg na dobę (lub równoważne) w momencie rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków lub otrzymywali je w ciągu 4 tygodni (lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od rozpoczęcia leczenia.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na terapię przeciwciałami monoklonalnymi, chyba że po konsultacji ze specjalistą alergologiem uznano, że kwalifikują się do ponownego leczenia z odczulaniem.
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię jakimkolwiek lekiem, który działa według podobnego mechanizmu działania jak jakikolwiek lek testowany w danej kohorcie, zostaną wykluczeni z tej kohorty, ale będą mogli zapisać się do innych otwartych kohort.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (z wyjątkiem kontrolowanej astmy, zapaleniem tarczycy Hashimoto, atopowym zapaleniem skóry i (lub) bielactwem) lub wymagający ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce równoważnej 10 mg prednizonu na dobę. Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, którzy nigdy nie wymagali kortykosteroidów i bez dowodów aktywności choroby, i u których ryzyko reaktywacji nie jest uważane za poważne, mogą zostać włączeni po omówieniu z kierownikiem całego badania. Wyjątkiem są pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna). Tacy pacjenci są wykluczani niezależnie od tego, czy ich choroba jest aktywna czy nieaktywna.
• Pacjenci z czynnym zapaleniem płuc lub zapaleniem jelita grubego lub pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby i (lub) marskością wątroby
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu. Obrazowanie lub analiza płynu rdzeniowego w celu wykluczenia zajęcia OUN nie jest wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie ze strony prowadzącego badanie.
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Test na obecność wirusa HIV jest opcjonalny. Testy na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C są obowiązkowe. Pacjenci z dodatnim wynikiem Ab rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B, ale ujemnym antygenem powierzchniowym i ujemnym mianem wirusa mogą zostać włączeni do badania, jeśli mogą być leczeni środkiem profilaktycznym (np. entekawirem); pacjenci z seropozytywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy przeszli pomyślne leczenie z ujemnym mianem wirusa, również mogą zostać włączeni do badania.
• Pacjenci z niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcją grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną (zdefiniowaną jako wykazujący utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia).
• Wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy lub piersi in situ), chyba że choroba jest wolna od co najmniej trzech lat. Pacjenci z rakiem prostaty są dopuszczani, jeśli PSA jest mniejsze niż 1.
• Pacjenci nie powinni otrzymać immunizacji atenuowaną żywą szczepionką w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania.
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) lub mężczyźni uczestniczący w badaniu w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji z podwójną barierą w trakcie okresu leczenia w ramach badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia w ramach badania. WOCBP definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie są po menopauzie (brak miesiączki) przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem leczenia.
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi.

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • Choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, w tym istniejąca wcześniej klinicznie istotna arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub kardiomiopatia
  • Pacjenci z historią wcześniejszego leczenia antracyklinami i zagrożeni niewydolnością serca (klasa II lub wyższa według New York Heart Association) są wykluczeni z kohort A2, A3 i B2 (kohorty obejmujące PF04518600)
  • Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
• Pacjenci z jednym z poniższych obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy zostaną wykluczeni z kohort A2, A3 i B2 (dowolna kohorta, która obejmuje leczenie PF04518600): zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, torsade de pointes, blok przedniej lewej półkuli (blok dwuwiązkowy), niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna lub inny klinicznie istotny epizod choroby zakrzepowo-zatorowej*. Utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia >2 wg NCI CTCAE, migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub odstęp QTcF >470ms w badaniu przesiewowym (z wyjątkiem bloku prawej odnogi pęczka Hisa, przypadki te należy omówić z głównym badaczem). *Przypadki należy szczegółowo omówić z głównym badaczem, aby ocenić, czy kwalifikują się. Antykoagulacja (tylko heparyna, antagoniści witaminy K lub inhibitory czynnika Xa nie będą dozwolone, jeśli są wskazania).
• Inna niekontrolowana współistniejąca choroba, która ogranicza przestrzeganie wymagań dotyczących badania