RITUXIMAB + IMMUNOTERAPI I FOLLIKULÆRE LYMFOM

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bestemt follikulært lymfom, grad 1-3A, med patologisk gjennomgang ved de deltakende institusjonene, som har enten:

  • Tilbakefall eller primær refraktær etter minst én behandlingslinje inkludert anti-CD-20 monoklonalt antistoffbehandling (del A) eller;
  • Har ikke hatt noen tidligere anti-lymfombehandling annet enn kortikosteroider eller strålebehandling (del B).
• Pasienter med aktiv histologisk transformasjon er ekskludert. Tilbakefallende/refraktære pasienter med tidligere transformasjon kan inkluderes så lenge det ikke er bevis for transformasjon på tidspunktet for studiestart etter patologi, bildediagnostikk eller klinisk status

• Pasienter i del B, uten tidligere anti-lymfomterapi, må ha behov for behandling som definert av ett av følgende kriterier:

  • Symptomatisk adenopati
  • Nedsatt organfunksjon på grunn av sykdomsinvolvering, inkludert cytopenier på grunn av marginvolvering (WBC <1,5x109/L; absolutt nøytrofiltall [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; blodplater <100x109/L)
  • Konstitusjonelle symptomer

  • Maksimal sykdomsdiameter > 7 cm

    --> 3 knutepunkter for involvering

  • Risiko for lokale trykksymptomer
  • Splenomegali (kraniokaudal diameter > 16 cm på CT-avbildning)
  • Klinisk signifikant pleural eller peritoneal effusjon
  • Leukemisk fase (>5x109/L sirkulerende ondartede celler)
  • Rask generalisert sykdomsprogresjon
  • Nyreinfiltrasjon
  • Benlesjoner
• Pasienter kan ha hatt en tidligere autolog stamcelletransplantasjon og kan ha blitt behandlet med autologe kimære antigenreseptor-T-celler (CAR T-celler).
• Ikke behov for akutt cytoreduktiv behandling etter utrederens oppfatning
• Målbar sykdom som ikke tidligere er bestrålet på CT-skanninger på minst 1,5 cm, ELLER dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen. Bildediagnostikk må ikke fullføres mer enn 6 uker før studieopptak.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 (se vedlegg A)

• Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall > 1,0x109/L med mindre på grunn av marginvolvering av lymfom, i hvilket tilfelle ANC må være >0,5x109/L
  • Blodplater > 75 x109/L, med mindre på grunn av marginvolvering av lymfom, i så fall må blodplater være >50 x109/L
  • Kreatinin < 1,5 x ULN (øvre normalgrense) eller estimert GFR > 40 ml/min.
  • Totalt bilirubin < 1,5 X ULN, med mindre Gilbert syndrom, i så fall må direkte bilirubin være < 3 x ULN
• ASAT/ALT < 2,5 X ULN, med mindre det er dokumentert leverpåvirkning av lymfom, i så fall må ASAT/ALT være <5 x ULN
• Alder >18 år
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Vilje til å gi forbehandling (eller nylig arkivering uten intervenerende terapi), og tumorprøver under behandling med kjernenål eller eksisjonskirurgisk biopsi

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 28 dager etter starten av studiemedikamentet (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, antistoffbasert terapi, etc.), eller 56 dager for radioimmunterapi. Steroider for symptomlindring er tillatt, men må enten seponeres eller på stabile doser på < 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) på tidspunktet for oppstart av protokollbehandling.
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler, eller har mottatt undersøkelsesmidler innen 4 uker (eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter påbegynt behandling.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på monoklonalt antistoffbehandling med mindre de i samråd med en allergispesialist anses som kvalifisert for gjenbehandling med desensibilisering.
• Pasienter som tidligere har mottatt behandling med et hvilket som helst legemiddel som virker ved en lignende virkningsmekanisme som ethvert legemiddel som testes i en gitt kohort, vil bli ekskludert fra den kohorten, men vil få lov til å registrere seg i andre åpne kohorter.
• Pasienter som tidligere har gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon
• Pasienter med en historie med eller aktiv autoimmun sykdom (unntatt kontrollert astma, Hashimoto tyreoiditt, atopisk dermatitt og/eller vitiligo), eller som trenger systemiske kortikosteroider i en dose på 10 mg prednisonekvivalent daglig. Pasienter med autoimmun sykdom i anamnesen som aldri trengte kortikosteroider og uten tegn på sykdomsaktivitet, og hvor risikoen for reaktivering oppleves å ikke være alvorlig, kan meldes inn etter diskusjon med den overordnede studielederen. Unntak fra dette er pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt og Crohns sykdom). Disse pasientene ekskluderes uavhengig av om sykdommen deres er aktiv eller inaktiv.
• Pasienter med aktiv pneumonitt eller kolitt, eller pasienter med kronisk leversykdom og/eller cirrhose
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi) eller pasienter som kan trenge større operasjoner under studieløpet.
• Pasienter med kjente leptomeningeale eller hjernemetastaser. Bildediagnostikk eller spinalvæskeanalyse for å utelukke CNS-involvering er ikke nødvendig, med mindre det er klinisk mistanke fra den behandlende etterforskeren.
• Pasienter med kjent HIV-infeksjon eller hepatitt B- eller C-infeksjon. Testing for HIV er valgfritt. Testing for hepatitt B og C er obligatorisk. Pasienter med hepatitt B-kjerne Ab-positivitet, men negativt overflateantigen og negativ viral belastning kan inkluderes hvis de kan behandles med et profylaktisk middel (f.eks. entecavir); Pasienter med hepatitt C seropositivitet som har gjennomgått vellykket behandling med negativ virusbelastning kan også registreres.
• Pasienter med en systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling).
• Tidligere historie med annen malignitet (unntatt hudkreft uten melanom eller in situ livmorhalskreft eller brystkreft) med mindre sykdommen er fri i minst tre år. Pasienter med prostatakreft er tillatt hvis PSA er mindre enn 1.
• Pasienter skal ikke ha fått immunisering med svekket levende vaksine innen én uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Kvinner i fertil alder (WOCBP) eller mannlige studiedeltakere med reproduktivt potensial må godta å bruke prevensjonsmetode med dobbel barriere i løpet av studiens behandlingsperiode og i 3 måneder etter fullført studiebehandling. WOCBP er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke er postmenopausale (ingen menstruasjoner) i minst 12 måneder på rad. WOCBP må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 14 dager før administrasjon av behandling.
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer.

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, inkludert allerede eksisterende klinisk signifikant arytmi, kongestiv hjertesvikt eller kardiomyopati
  • Pasienter med tidligere antracyklinbehandling og har risiko for hjertesvikt (New York Heart Association klasse II eller høyere) ekskluderes fra kohorter A2, A3 og B2 (kohorter som inkluderer PF04518600)
  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
• Pasienter med ett av følgende på eller i løpet av de siste 6 månedene vil bli ekskludert fra kohorter A2, A3 og B2 (enhver kohort som inkluderer behandling med PF04518600) hjerteinfarkt, medfødt lang QT-syndrom, torsade's de points, venstre fremre hemiblokk (bifasikulær blokkering), ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli eller annen klinisk signifikant episode av trombo-embolisk sykdom*. Pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad > 2, atrieflimmer av en hvilken som helst grad eller QTcF-intervall >470 msek ved screening (bortsett fra i tilfelle høyre grenblokk, må disse tilfellene diskuteres med hovedetterforskeren). *Saker må diskuteres i detalj med hovedetterforskeren for å bedømme kvalifisering. Antikoagulasjon (kun heparin, ingen vitamin K-antagonister eller faktor Xa-hemmere er tillatt hvis indisert.
• Annen ukontrollert sammenfallende sykdom som ville begrense overholdelse av studiekrav