RITUXIMAB + IMMUNOTHERAPIE BIJ FOLLICULAIR LYMFOMA

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bepaald folliculair lymfoom hebben, graad 1-3A, met pathologisch onderzoek bij de deelnemende instellingen, dat ofwel:

  • Recidiverend of primair refractair na ten minste één therapielijn inclusief anti-CD-20 monoklonale antilichaambehandeling (deel A) of;
  • Heeft geen andere anti-lymfoombehandeling gehad dan corticosteroïden of radiotherapie (deel B).
• Patiënten met actieve histologische transformatie zijn uitgesloten. Recidiverende/refractaire patiënten met eerdere transformatie kunnen worden opgenomen zolang er geen bewijs is van transformatie op het moment van aanvang van de studie door pathologie, beeldvorming of klinische status

• Patiënten in deel B, zonder voorafgaande antilymfoomtherapie, moeten een behandeling nodig hebben volgens een van de volgende criteria:

  • Symptomatische adenopathie
  • Verslechtering van de orgaanfunctie als gevolg van ziektebetrokkenheid, waaronder cytopenieën als gevolg van beenmergbetrokkenheid (WBC <1,5x109/L; absoluut aantal neutrofielen [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; bloedplaatjes <100x109/L)
  • Constitutionele symptomen

  • Maximale diameter ziekte > 7cm

    -->3 nodale plaatsen van betrokkenheid

  • Risico op lokale compressiesymptomen
  • Splenomegalie (craniocaudale diameter > 16 cm op CT-beeldvorming)
  • Klinisch significante pleurale of peritoneale effusie
  • Leukemische fase (>5x109/L circulerende kwaadaardige cellen)
  • Snelle gegeneraliseerde ziekteprogressie
  • Nierinfiltratie
  • Botlaesies
• Patiënten hebben mogelijk eerder een autologe stamceltransplantatie ondergaan en zijn mogelijk behandeld met autologe chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR-T-cellen).
• Volgens de onderzoeker geen dringende cytoreductieve therapie nodig
• Meetbare ziekte die niet eerder is bestraald op CT-scans van ten minste 1,5 cm, OF als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling. Beeldvorming mag niet later dan 6 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving zijn voltooid.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 (zie Bijlage A)

• Adequate hematologische en orgaanfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1,0 x 109/l, tenzij door betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom, in welk geval de ANC > 0,5 x 109/l moet zijn
  • Bloedplaatjes > 75 x 109/l, tenzij door betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom, in welk geval het aantal bloedplaatjes > 50 x 109/l moet zijn
  • Creatinine < 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) of geschatte GFR > 40 ml/min
  • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij syndroom van Gilbert, in welk geval direct bilirubine < 3 x ULN moet zijn
• ASAT/ALAT < 2,5 x ULN, tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van de lever door lymfoom, in welk geval ASAT/ALAT <5 x ULN moet zijn
• Leeftijd >18 jaar
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Bereidheid om voorbehandeling (of recente archivering zonder tussenliggende therapie) en tumormonsters tijdens de behandeling te bieden door kernnaald of chirurgische excisiebiopsie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 28 dagen na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.), of 56 dagen voor radioimmunotherapie. Steroïden voor symptoomverlichting zijn toegestaan, maar moeten worden stopgezet of op een stabiele dosis van < 10 mg prednison per dag (of het equivalent) op het moment dat de protocoltherapie wordt gestart.
• Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksgeneesmiddelen of hebben onderzoeksgeneesmiddelen gekregen binnen 4 weken (of 3 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee het langst is) na aanvang van de behandeling.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op therapie met monoklonale antilichamen, tenzij ze in overleg met een allergiespecialist in aanmerking komen voor herbehandeling met desensibilisatie.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een geneesmiddel dat volgens een vergelijkbaar werkingsmechanisme werkt als een geneesmiddel dat in een bepaald cohort wordt getest, worden uitgesloten van dat cohort, maar mogen zich inschrijven in andere open cohorten.
• Patiënten die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten met een voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekte (behalve astma onder controle, Hashimoto-thyroïditis, atopische dermatitis en/of vitiligo), of die systemische corticosteroïden nodig hebben in een dosis van 10 mg prednison-equivalent per dag. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die nooit corticosteroïden nodig hadden en zonder bewijs van ziekteactiviteit, en bij wie het risico op reactivering niet ernstig wordt geacht, kunnen worden ingeschreven na overleg met de hoofdonderzoeksvoorzitter. Uitzondering hierop zijn patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn). Deze patiënten worden uitgesloten, ongeacht of hun ziekte actief of inactief is.
• Patiënten met actieve pneumonitis of colitis, of patiënten met chronische leverziekte en/of cirrose
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de verloop van de studie.
• Patiënten met bekende leptomeningeale of hersenmetastasen. Beeldvorming of analyse van het ruggenmergvocht om betrokkenheid van het CZS uit te sluiten is niet vereist, tenzij er een klinisch vermoeden bestaat door de behandelend onderzoeker.
• Patiënten met een bekende HIV-infectie of hepatitis B- of C-infectie. Testen op HIV is optioneel. Testen op hepatitis B en C is verplicht. Patiënten met hepatitis B-core Ab-positiviteit maar negatief oppervlakteantigeen en negatieve virale belasting kunnen worden ingeschreven als ze kunnen worden behandeld met een profylactisch middel (bijv. entecavir); patiënten met hepatitis C-seropositiviteit die een succesvolle behandeling met negatieve viral load hebben ondergaan, kunnen ook worden ingeschreven.
• Patiënten met een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling).
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker of in situ baarmoederhals- of borstkanker), tenzij ziektevrij gedurende ten minste drie jaar. Patiënten met prostaatkanker worden toegelaten als PSA kleiner is dan 1.
• Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakt levend vaccin hebben gekregen.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of mannelijke studiedeelnemers met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om anticonceptie met dubbele barrière te gebruiken tijdens de behandelperiode van de studie en gedurende 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. WOCBP wordt gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die niet postmenopauzaal zijn (geen menstruatie) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden. WOCBP moet binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de behandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • New York Heart Association Klasse III of IV hartziekte, inclusief reeds bestaande klinisch significante aritmie, congestief hartfalen of cardiomyopathie
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met anthracycline en die risico lopen op hartfalen (New York Heart Association klasse II of hoger) zijn uitgesloten van cohorten A2, A3 en B2 (cohorten die PF04518600 bevatten)
  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
• Patiënten met een van de volgende aandoeningen momenteel in of in de afgelopen 6 maanden worden uitgesloten van cohorten A2, A3 en B2 (elk cohort dat behandeling met PF04518600 omvat) myocardinfarct, congenitaal lang QT-syndroom, torsade's de points, linker voorste hemiblok (bifasciculair blok), instabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie of andere klinisch significante episode van trombo-embolische aandoening*. Aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE-graad > 2, atriumfibrilleren van elke graad, of QTcF-interval > 470 msec bij screening (behalve in geval van rechterbundeltakblok, deze gevallen moeten met de hoofdonderzoeker worden besproken). *Gevallen moeten in detail worden besproken met de hoofdonderzoeker om te beoordelen of ze in aanmerking komen. Antistolling (alleen heparine, geen vitamine K-antagonisten of factor Xa-remmers zijn toegestaan ​​indien geïndiceerd.
• Andere ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van studievereisten zou beperken