RITUXIMAB + IMMUNTHERAPIE BEI ​​FOLLIKULÄREM LYMPHOM

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch festgestelltes follikuläres Lymphom Grad 1-3A mit pathologischer Überprüfung in den teilnehmenden Einrichtungen haben, das entweder:

  • Rezidiv oder primär refraktär nach mindestens einer Therapielinie, einschließlich einer Behandlung mit monoklonalen Anti-CD-20-Antikörpern (Teil A) oder;
  • Hatte keine andere Anti-Lymphom-Therapie als Kortikosteroide oder Strahlentherapie (Teil B).
• Patienten mit aktiver histologischer Transformation sind ausgeschlossen. Rezidivierte/refraktäre Patienten mit vorheriger Transformation können eingeschlossen werden, solange es zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine Hinweise auf eine Transformation durch Pathologie, Bildgebung oder klinischen Status gibt

• Patienten in Teil B ohne vorherige Anti-Lymphom-Therapie müssen gemäß einem der folgenden Kriterien behandlungsbedürftig sein:

  • Symptomatische Adenopathie
  • Beeinträchtigung der Organfunktion aufgrund von Krankheitsbeteiligung, einschließlich Zytopenien aufgrund von Knochenmarksbeteiligung (WBC < 1,5 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l, Hgb < 10 g/dL; Thrombozyten < 100 x 109/l)
  • Konstitutionelle Symptome

  • Maximaler Krankheitsdurchmesser > 7 cm

    -->3 beteiligte Knotenpunkte

  • Risiko lokaler Kompressionssymptome
  • Splenomegalie (kraniokaudaler Durchmesser > 16 cm in der CT-Bildgebung)
  • Klinisch signifikanter Pleura- oder Peritonealerguss
  • Leukämische Phase (>5x109/L zirkulierende maligne Zellen)
  • Rasche generalisierte Krankheitsprogression
  • Niereninfiltration
  • Knochenläsionen
• Die Patienten hatten möglicherweise zuvor eine autologe Stammzelltransplantation und wurden möglicherweise mit autologen chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) behandelt.
• Nach Meinung des Prüfarztes ist keine dringende zytoreduktive Therapie erforderlich
• Messbare Krankheit, die auf CT-Scans von mindestens 1,5 cm nicht zuvor bestrahlt wurde, ODER wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) hatte, muss seit der Bestrahlung eine Progression nachgewiesen werden. Die Bildgebung darf nicht später als 6 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen sein.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (siehe Anhang A)

• Angemessene hämatologische und Organfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom vor, in diesem Fall muss die ANC > 0,5 x 109/l sein
  • Blutplättchen > 75 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom vor, in diesem Fall müssen die Blutplättchen > 50 x 109/l sein
  • Kreatinin < 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder geschätzte GFR > 40 ml/min
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, außer Gilbert-Syndrom, in diesem Fall muss das direkte Bilirubin < 3 x ULN sein
• AST/ALT < 2,5 x ULN, es sei denn, es wurde eine Leberbeteiligung durch ein Lymphom dokumentiert, in diesem Fall muss AST/ALT < 5 x ULN sein
• Alter >18 Jahre
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Tumorproben vor der Behandlung (oder kürzlich archiviert ohne intervenierende Therapie) und Tumorproben während der Behandlung durch Kernnadel oder chirurgische Exzisionsbiopsie

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder Krebstherapien innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Antikörper-basierte Therapie usw.) oder 56 Tage für Radioimmuntherapie erhalten haben. Steroide zur Symptomlinderung sind erlaubt, müssen jedoch zum Zeitpunkt der Einleitung der Protokolltherapie entweder abgesetzt oder mit stabilen Dosen von < 10 mg täglich Prednison (oder dem Äquivalent) verabreicht werden.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate oder haben Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen (oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach Beginn der Behandlung erhalten.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern, es sei denn, sie werden nach Rücksprache mit einem Allergologen für eine erneute Behandlung mit Desensibilisierung als geeignet erachtet.
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem Medikament erhalten haben, das über einen ähnlichen Wirkmechanismus wie ein in einer bestimmten Kohorte getestetes Medikament wirkt, werden aus dieser Kohorte ausgeschlossen, dürfen sich jedoch in andere offene Kohorten einschreiben.
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktiven Autoimmunerkrankung (außer kontrolliertem Asthma, Hashimoto-Thyreoiditis, atopischer Dermatitis und/oder Vitiligo) oder Patienten, die systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 10 mg Prednison-Äquivalent täglich benötigen. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die niemals Kortikosteroide benötigten und keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität aufweisen und bei denen das Risiko einer Reaktivierung als nicht schwerwiegend eingeschätzt wird, können nach Rücksprache mit dem gesamten Studienleiter aufgenommen werden. Ausgenommen hiervon sind Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn). Diese Patienten werden ausgeschlossen, unabhängig davon, ob ihre Krankheit aktiv oder inaktiv ist.
• Patienten mit aktiver Pneumonitis oder Colitis oder Patienten mit chronischer Lebererkrankung und/oder Zirrhose
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums.
• Patienten mit bekannten leptomeningealen oder Hirnmetastasen. Eine Bildgebung oder Analyse der Rückenmarksflüssigkeit zum Ausschluss einer ZNS-Beteiligung ist nicht erforderlich, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hat einen klinischen Verdacht.
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion oder Hepatitis B- oder C-Infektion. Ein HIV-Test ist optional. Ein Test auf Hepatitis B und C ist obligatorisch. Patienten mit Hepatitis-B-Core-Ab-Positivität, aber negativem Oberflächenantigen und negativer Viruslast können aufgenommen werden, wenn sie mit einem prophylaktischen Mittel (z. B. Entecavir) behandelt werden können; Patienten mit Hepatitis-C-Seropositivität, die sich einer erfolgreichen Behandlung mit negativer Viruslast unterzogen haben, können ebenfalls aufgenommen werden.
• Patienten mit einer nicht kontrollierten systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder In-situ-Zervix- oder Brustkrebs), es sei denn, die Krankheit war mindestens drei Jahre lang frei. Patienten mit Prostatakrebs sind zugelassen, wenn der PSA-Wert unter 1 liegt.
• Die Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuiertem Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder männliche Studienteilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und für 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. WOCBP sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal sind (keine Menstruation). WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Behandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association, einschließlich vorbestehender klinisch signifikanter Arrhythmie, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie
  • Patienten mit einer Anthrazyklin-Vorbehandlung in der Vorgeschichte und Risiko einer Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II oder höher) sind aus den Kohorten A2, A3 und B2 ausgeschlossen (Kohorten, die PF04518600 enthalten).
  • Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
• Patienten mit einem der folgenden Symptome, die derzeit oder in den vorangegangenen 6 Monaten aufgetreten sind, werden aus den Kohorten A2, A3 und B2 (jede Kohorte, die die Behandlung mit PF04518600 umfasst) ausgeschlossen: Myokardinfarkt, angeborenes langes QT-Syndrom, Torsade de Points, linker anteriorer Hemiblock (bifaszikulärer Block), instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie oder andere klinisch signifikante Episoden einer thromboembolischen Erkrankung*. Anhaltende Herzrhythmusstörungen vom NCI CTCAE-Grad > 2, Vorhofflimmern jeglichen Grades oder QTcF-Intervall > 470 ms beim Screening (außer im Fall eines Rechtsschenkelblocks müssen diese Fälle mit dem leitenden Prüfarzt besprochen werden). *Fälle müssen im Detail mit dem Hauptermittler besprochen werden, um die Förderfähigkeit zu beurteilen. Antikoagulation (nur Heparin, keine Vitamin-K-Antagonisten oder Faktor-Xa-Hemmer sind erlaubt, falls angezeigt.
• Andere unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden