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Avelumab、Binimetinib 和 Talazoparib 在局部晚期或转移性 RAS 突变实体瘤患者中的研究

2021年12月28日 更新者：Pfizer

评估 AVELUMAB、Binimetinib 和 Talazoparib 联合治疗局部晚期或转移性 RAS 突变实体瘤患者的安全性和临床活性的 1B/2 期研究

这项 1b/2 期研究将检查研究药物 avelumab、binimetinib 和 talazoparib 在以 2（双药）或 3（三药）药物组合给药时对局部晚期或转移性 RAS 突变实体瘤患者的影响。 该研究的 1b 期部分将评估不同的研究药物是否可以安全地一起给药，以及用于进一步研究的剂量。 第 2 阶段将测试研究治疗是否对肿瘤大小和生长有影响，并收集有关潜在副作用的更多信息。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项 1b/2 期、开放标签、多中心、安全性、临床活性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 研究，研究对象是 avelumab、binimetinib 和 talazoparib 联合治疗患有转移性胰腺导管腺癌和其他局部癌的成年患者晚期或转移性 KRAS 或 NRAS 突变实体瘤。

该研究的 1b 期部分将初步评估双重药物组合，以确定推荐剂量以供进一步研究。 在此之后，将确定 avelumab、binimetinib 和 talazoparib（三联）组合的推荐剂量。 双重和三重组合的推荐剂量将用于研究的第 2 阶段部分，该部分将评估研究治疗的安全性和初步抗肿瘤活性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

36

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 新加坡
      • Singapore、新加坡、169608
        • Singapore General Hospital
      • Singapore、新加坡、169610
        • National Cancer Centre Singapore
      • Singapore、新加坡、168751
        • Singapore National Eye Centre
      • Singapore、新加坡、169608
        • Singhealth Investigational Medicine Unit
      • Singapore、新加坡、169609
        • National Heart Centre Singapore
  • 比利时
      • Brussels、比利时、1000
        • Institut Jules Bordet
      • Gent、比利时、9000
        • UZ Gent
  • 美国
    • Arkansas
      • Fayetteville、Arkansas、美国、72703
        • Highlands Oncology Group
      • Rogers、Arkansas、美国、72758
        • Highlands Oncology Group
      • Springdale、Arkansas、美国、72762
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Encinitas、California、美国、92024
        • California Cancer Associates for Research and Excellence, Inc (cCARE)
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • University of Colorado Denver CTO (CTRC)
    • Indiana
      • Lafayette、Indiana、美国、47905
        • Horizon Oncology Research, LLC
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
        • UPMC Hillman Cancer Center
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • The University of Texas MD Anderson Cancer Center
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84112
        • University of Utah, Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City、Utah、美国、84112
        • University of Utah, Huntsman Cancer Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 不适合以治愈为目的进行治疗的局部晚期（原发性或复发性）或转移性实体瘤的组织学诊断如下：

    1. 转移性胰腺导管腺癌；或者
    2. 仅限第 2 期：IIIb/IV 期 NSCLC 或其他具有 KRAS 或 NRAS 阳性突变记录的晚期实体瘤，这些突变是使用在 CAP/CLIA 认证实验室（或其他类似的本地或区域认证）中进行的验证测试确定的。
  • 在至少 1 次且不超过 2 次先前的晚期或转移性疾病治疗期间或之后出现疾病进展。
  • NSCLC 患者之前必须接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 药物治疗晚期疾病。
  • 符合 RECIST v1.1 标准的可测量疾病。
  • 提供基线肿瘤样本。
  • 年龄≥18岁（日本患者必须≥20岁）
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1。
  • 足够的骨髓、肾和肝功能。
  • 足够的心脏功能。
  • 提供知情同意书。

排除标准：

  • 既往接受 avelumab、PARP 抑制剂或 MEK 抑制剂治疗。
  • 在研究登记前 2 周内进行过全身抗癌治疗。
  • 与先前治疗相关的持续毒性。
  • 当前使用免疫抑制药物。
  • 已知的免疫介导性结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化、葡萄膜炎或虹膜炎病史。
  • 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性或既往自身免疫性疾病。
  • 骨髓增生异常综合征 (MDS) 的诊断。
  • 已知有症状的脑转移需要类固醇。
  • 已知的 HIV 或肝炎检测阳性史。
  • 具有临床意义（即活动性）的心血管疾病。
  • 血栓栓塞或脑血管事件史。
  • 当前或预期使用 P-gp 抑制剂、诱导剂或乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 抑制剂
  • 不受控制的高血压。
  • 与肌酐激酶升高的可能性相关的并发神经肌肉疾病。
  • 吉尔伯特综合症的已知病史。
  • 视网膜退行性疾病、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或当前 RVO 危险因素的病史或当前证据。
  • 其他急性或慢性医学或精神疾病。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Avelumab 和比尼美替尼
打开标签
药品：阿维单抗
静脉治疗
其他名称：
  • MSB0010718C
药品：比尼美替尼
口腔治疗
其他名称：
  • ARRY-438162
  • MEK162
实验性的：Avelumab、binimetinib 和 talazoparib
打开标签
药品：阿维单抗
静脉治疗
其他名称：
  • MSB0010718C
药品：他拉唑帕尼
口腔治疗
其他名称：
  • MDV3800，BMN 673
药品：比尼美替尼
口腔治疗
其他名称：
  • ARRY-438162
  • MEK162
实验性的：比尼美替尼和他拉唑帕尼。
打开标签。
药品：他拉唑帕尼
口腔治疗
其他名称：
  • MDV3800，BMN 673
药品：比尼美替尼
口腔治疗
其他名称：
  • ARRY-438162
  • MEK162

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
在第 1b 阶段的主要 DLT 评估期（第 1 周期）期间具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：从第一次研究治疗的日期到研究治疗的第 28 天（最多 28 天）
在第一个治疗周期（28 天）内发生的可归因于研究药物并符合 DLT 标准的任何不良事件 (AE)。 DLT 被定义为血液学：4 级中性粒细胞减少持续 > 5 天；发热性中性粒细胞减少症;中性粒细胞减少性感染； >=3 级血小板减少伴出血； 4 级血小板减少症； 4 级贫血；非血液学：≥3 级毒性（有一些例外）； ≥ 3 级肌酐磷酸激酶 (CPK) 且肌酐 >= 1.5x 基线； 3 级肌钙蛋白增加伴有心脏毒性；潜在的 Hy 定律案例；眼疾：视网膜病变或视网膜脱离≥3级；视网膜血管疾病； ≥3级葡萄膜炎、视力模糊、闪光、飞蚊症等连续>21天；其他4级；心脏疾病：绝对 LVEF 下降 >10% 并且 LVEF 低于 LLN；其他≥3级；呼吸系统疾病：间质性肺病≥2级；支气管痉挛 3 级；皮肤和皮下组织疾病；不遵守治疗计划；剂量减少。
从第一次研究治疗的日期到研究治疗的第 28 天（最多 28 天）
第 2 阶段：根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 的研究者评估确定的客观反应 (OR)。
大体时间：从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
经确认的 OR，根据 RECIST v1.1 定义为完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。 CR 定义为所有目标和非目标病灶完全消失，淋巴结病除外，并且持续至少 4 周。 任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴缩小必须小于 (<) 10 毫米。 PR 定义为以基线最长尺寸总和为参考，目标病灶最长尺寸总和减少至少 30%。 CR 和 PR 都必须通过在首次满足反应标准后至少 4 周进行的重复评估来确认。
从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
治疗期间发生不良事件的参与者人数
大体时间：从研究治疗的第一剂到最短（30 天 + 研究治疗的最后一剂，新抗癌药物治疗的开始日 - 1 天）评估的最长持续时间长达 31 个月
AE 是接受研究药物的参与者的任何不良医学事件，而不考虑因果关系的可能性。 治疗中出现的不良事件 (TEAE) 是指在研究治疗的第一次给药和最后一次给药后最多 30 天内发生的事件，这些事件在治疗前不存在或相对于治疗前状态恶化。 SAE 是导致任何死亡的 AE；住院治疗；危及生命的经历；失能;先天性异常或因任何其他原因被认为具有重大意义。 输注相关反应 (IRR) 的症状可能包括但不限于发烧、发冷、潮红、低血压、呼吸困难、喘息、背痛、腹痛和荨麻疹。 3 级：严重或具有医学意义但不会立即危及生命、需要住院或需要延长现有住院时间、致残、限制自理 ADL； 4级：危及生命的后果，需要紧急干预； 5 级：与 AE 相关的死亡。
从研究治疗的第一剂到最短（30 天 + 研究治疗的最后一剂，新抗癌药物治疗的开始日 - 1 天）评估的最长持续时间长达 31 个月
根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准 (NCI-CTCAE) 4.03 版对治疗期间出现血液学实验室异常的参与者人数进行分级
大体时间：在每个治疗周期的第 1 天和第 15 天进行研究给药之前，直到最后一次给药后 30 天（评估最长持续时间长达 31 个月）
实验室异常由 NCI CTCAE 4.03 版分级。 评估贫血、血红蛋白升高、淋巴细胞计数降低、淋巴细胞计数升高、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、白细胞降低。 该结果测量计算了具有实验室异常且最大治疗 CTCAE 等级为 1-4 的参与者的数量。
在每个治疗周期的第 1 天和第 15 天进行研究给药之前，直到最后一次给药后 30 天（评估最长持续时间长达 31 个月）
根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准 (NCI-CTCAE) 4.03 版分级的治疗期间化学实验室异常的参与者人数
大体时间：在每个治疗周期的第 1 天和第 15 天进行研究给药之前，直到最后一次给药后 30 天（评估最长持续时间长达 31 个月）
实验室异常由 NCI CTCAE 4.03 版分级。 谷丙转氨酶升高，碱性磷酸酶升高，谷草转氨酶升高，血胆红素升高，肌酸磷酸激酶（cpk）升高，肌酐升高，γ-谷氨酰转移酶（ggt）升高，高钙血症，高血糖，高钾血症，高镁血症，高钠血症，低白蛋白血症，低钙血症，低血糖症、低钾血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症、脂肪酶升高、血清淀粉酶升高进行评价。 该结果测量计算了具有实验室异常且最大治疗 CTCAE 等级为 1-4 的参与者的数量。
在每个治疗周期的第 1 天和第 15 天进行研究给药之前，直到最后一次给药后 30 天（评估最长持续时间长达 31 个月）
Avelumab 多次给药（谷）期间的给药前浓度
大体时间：在第 1 天和第 1 周期的第 15 天给药前（每个周期为 28 天）；第 2 周期的第 1 天和第 15 天；以及第 3、5、9 和 12 周期的第 1 天。
C 谷是多次给药期间的给药前浓度，直接从数据中观察到。 定量下限 (LLQ) 为 0.20 微克/毫升。 低于 LLQ 的浓度值设置为零。 几何平均分析在对数标度上进行。 几何平均值和几何变异系数计算中不包括零值。 几何变异系数以百分比表示。
在第 1 天和第 1 周期的第 15 天给药前（每个周期为 28 天）；第 2 周期的第 1 天和第 15 天；以及第 3、5、9 和 12 周期的第 1 天。
Binimetinib 多次给药（谷）期间的给药前浓度
大体时间：Avelumab+binimetinib 组在第 1 周期第 15 天（每个周期为 28 天）、第 2 周期第 1 天和第 15 天、第 3 周期第 1 天以及第 1 周期第 8 天和第 15 天、周期第 1 天给药前2，binimetinib + talazoparib 组第 3 周期第 1 天
直接从数据中观察到波谷。 C 谷 = 研究药物给药前的浓度。 LLQ 为 1.00 ng/mL。 低于 LLQ 的浓度值设置为零。 几何平均分析在对数标度上进行。 几何平均值和几何变异系数计算中不包括零值。 几何变异系数以百分比表示。
Avelumab+binimetinib 组在第 1 周期第 15 天（每个周期为 28 天）、第 2 周期第 1 天和第 15 天、第 3 周期第 1 天以及第 1 周期第 8 天和第 15 天、周期第 1 天给药前2，binimetinib + talazoparib 组第 3 周期第 1 天
Talazoparib 多次给药（谷）期间的给药前浓度
大体时间：在第 1 周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天（每个周期为 28 天）以及第 2 周期和第 3 周期的第 1 天给药前
直接从数据中观察到波谷。 C 谷 = 研究药物给药前的浓度。 LLQ 为 25 pg/mL。 低于 LLQ 的浓度值设置为零。 几何平均分析在对数标度上进行。 几何平均值和几何变异系数计算中不包括零值。 几何变异系数以百分比表示。
在第 1 周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天（每个周期为 28 天）以及第 2 周期和第 3 周期的第 1 天给药前
Avelumab 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：在第 1 天和第 1 周期的第 15 天给药后（每个周期为 28 天）；第 2 周期的第 1 天和第 15 天；和第 3、5、9 和 12 周期的第 1 天
Cmax 是观察到的最大血浆浓度，直接从数据中观察到。 LLQ 为每毫升 0.20 微克。 低于 LLQ 的浓度值设置为零。 几何平均分析在对数标度上进行。 几何平均值和几何变异系数计算中不包括零值。 几何变异系数以百分比表示。
在第 1 天和第 1 周期的第 15 天给药后（每个周期为 28 天）；第 2 周期的第 1 天和第 15 天；和第 3、5、9 和 12 周期的第 1 天
Binimetinib 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后
Cmax 是观察到的最大血浆浓度，直接从数据中观察到。 LLQ 为 1.00 ng/mL。 低于 LLQ 的浓度值设置为零。 几何平均分析在对数标度上进行。 几何平均值和几何变异系数计算中不包括零值。 几何变异系数以百分比表示。
第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后
具有抗毒抗体（ADA）类别的参与者人数
大体时间：从研究的第一剂到第 12 周期的第 1 天最多 12 个月
分析 ADA 阳性样品的效价。 收集血样用于 avelumab 免疫原性测试。 治疗加强的 ADA 被定义为基线 ADA 结果阳性，并且在用 avelumab 治疗后滴度≥8×基线滴度至少一次。 治疗诱导的 ADA 被定义为基线时 ADA 阴性且基线后 ADA 结果至少为阳性的参与者；或者，如果参与者没有基线样本，则参与者至少有一个基线后 ADA 结果呈阳性。
从研究的第一剂到第 12 周期的第 1 天最多 12 个月
针对 Avelumab 的中和抗体 (nAb)
大体时间：从研究的第一剂到第 12 周期的第 1 天最多 12 个月
NAb 的类别包括 nAb 从未阳性、nAb 曾经阳性、基线 nAb 阳性、治疗诱导的 nAb、短暂的 nAb 反应、持续的 nAb 反应。
从研究的第一剂到第 12 周期的第 1 天最多 12 个月
根据研究者评估 (RECIST v1.1)，第 1b 阶段具有确认客观反应 (OR) 的参与者百分比
大体时间：从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
OR 定义为根据 RECIST v1.1 从“开始日期”（首次研究治疗的日期）到第一次记录进展性疾病 (PD) 的日期，完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。 CR 定义为所有目标和非目标病灶完全消失，淋巴结病除外，并且持续至少 4 周。 PR 定义为以基线最长尺寸总和为参考，目标病灶最长尺寸总和减少至少 30%。 PD 被定义为预先存在的病变的明确进展，并且如果总体肿瘤负荷增加到足以值得停止治疗。 CR 和 PR 都必须通过在首次满足缓解标准后至少 4 周内进行的重复评估来确认。 使用 Clopper-Pearson 方法。
从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
1b 期基于研究者评估 (RECIST v1.1) 的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
PFS 定义为从“开始日期”（第一次研究治疗的日期）到第一次记录 PD 或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准。 PD 被定义为预先存在的病变的明确进展，并且如果总体肿瘤负荷增加到足以值得停止治疗。 使用 Brookmeyer 和 Crowley 方法计算 CI。
从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
1b 期总生存期 (OS)
大体时间：从首次研究治疗之日起至因任何原因死亡之日（评估最长持续时间长达 31 个月）。
OS 定义为从“开始日期”（第一次研究治疗的日期）到因任何原因死亡的日期的时间。 使用 Brookmeyer 和 Crowley 方法计算 CI。
从首次研究治疗之日起至因任何原因死亡之日（评估最长持续时间长达 31 个月）。
1b 期肿瘤反应时间 (TTR)
大体时间：从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
对于具有 OR 的患者，TTR 被定义为从“开始日期”（首次研究治疗的日期）到随后确认的客观反应（CR 或 PR）的第一个记录的时间。 根据 RECIST v1.1，OR 定义为从“开始日期”到第一份进展性疾病 (PD) 记录日期的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。 CR 定义为所有目标和非目标病灶完全消失，淋巴结病除外，并且持续至少 4 周。 PR 定义为以基线最长尺寸总和为参考，目标病灶最长尺寸总和减少至少 30%。 PD 被定义为预先存在的病变的明确进展，并且如果总体肿瘤负荷增加到足以值得停止治疗。
从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
1b 阶段的反应持续时间 (DR)
大体时间：从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
对于有 OR 的患者，DR 定义为从首次记录客观反应（CR 或 PR）到首次记录 PD 或因任何原因死亡的日期的时间。 根据 RECIST v1.1，OR 定义为从“开始日期”到第一份进展性疾病 (PD) 记录日期的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。 CR 定义为所有目标和非目标病灶完全消失，淋巴结病除外，并且持续至少 4 周。 PR 定义为以基线最长尺寸总和为参考，目标病灶最长尺寸总和减少至少 30%。 PD 被定义为预先存在的病变的明确进展，并且如果总体肿瘤负荷增加到足以值得停止治疗。
从第一次研究治疗的日期到第一次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期（评估最长持续时间长达 31 个月）。
第 2 阶段：基线肿瘤组织中具有程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达、DNA 损伤修复 (DDR) 基因改变和肿瘤突变负担 (TMB) 的参与者数量。
大体时间：基线
PD-L1 表达被定义为 PD-L1 阳性细胞的数量和/或感兴趣区域中肿瘤和炎症细胞 PD-L1 染色的定性评估。 DDR 基因改变被定义为在基线肿瘤衍生核酸、种系核酸和循环肿瘤 DNA 中与 DDR 相关的一组基因中存在的体细胞和种系突变的数量。 TMB 定义为基线肿瘤衍生核酸样本和基线循环肿瘤 DNA 中存在的突变频率（总突变和非同义突变）的确定/估计。
基线

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Pfizer

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年8月15日

初级完成 (实际的)

2020年12月3日

研究完成 (实际的)

2021年2月2日

研究注册日期

首次提交

2018年8月10日

首先提交符合 QC 标准的

2018年8月16日

首次发布 (实际的)

2018年8月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年1月26日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年12月28日

最后验证

2021年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • B9991033
  • 2018-000124-34 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

辉瑞将提供对个人去识别参与者数据和相关研究文件（例如 协议、统计分析计划 (SAP)、临床研究报告 (CSR)）根据合格研究人员的要求，并遵守某些标准、条件和例外情况。 有关辉瑞数据共享标准和请求访问流程的更多详细信息，请访问：https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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