Domatinostat 联合 Avelumab 治疗初治转移性 Merkel 细胞癌患者 (MERKLIN 1)

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书。
2. 签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁。

3. 经组织学证实的 MCC。

   • 根据机构标准通过免疫组织化学确认诊断，包括（但不限于）CK20 和 TTF-1。
   • 患者必须患有转移性或远端复发性疾病；必须在入境时确认 ML 状态。
   • 患者之前不得接受过任何针对转移性 MCC 的全身治疗。 如果治疗结束发生在研究开始前至少 6 个月，即签署 ICF，则允许在辅助环境中进行先前治疗（无临床可检测疾病；无转移性疾病）。
4. 来自未照射病灶的新鲜活检或存档肿瘤组织（不超过 3 个月）。
5. 研究开始时东部合作肿瘤小组表现状态 (ECOG PS) 为 0 至 1。
6. 预计寿命超过12周。
7. 疾病必须可以通过 RECIST vl.l 至少一个单维可测量损伤（包括皮肤损伤）进行测量。

8. 适当的血液学和器官功能由以下参数定义：

   足够的血液学功能定义为

   • 白细胞计数 (WBC) > 3000/pl
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/pl
   • 淋巴细胞计数 > 500/pl
   • 血红蛋白 (Hb) > 9 g/dl（或 > 5.6 mmol/L），可能已输血
   • 血小板计数 > 100.000/pl

   足够的肝功能定义为

   • 血清总胆红素 < 1.5 x ULN
   • ALT 和/或 AST < 1.5 x ULN

   足够的肾功能定义为

   • eGFR > 60 毫升/分钟（根据 Cockcroft-Gault 公式）

9. 如果存在受孕风险，则对男性和女性受试者进行高效避孕。 有生育能力的女性患者在接受第一剂研究药物之前必须进行尿液或血清妊娠试验阴性，并且必须遵守研究方案要求的避孕方法。

排除标准：

1. 过去30天内参加过另一项介入性临床研究（允许参加观察性研究）
2. 同时使用未经许可的药物进行治疗。
3. 先前使用任何组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂或靶向 T 细胞共调节蛋白（免疫检查点）的抗体/药物进行治疗，例如抗程序性死亡 1 (PD-1)、抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 或抗细胞毒性药物T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 抗体。
4. 同时进行抗癌治疗（例如细胞减灭治疗、放疗、免疫治疗或除促红细胞生成素外的细胞因子治疗）。 如果此类病变被视为疗效评估中的目标病变或可能影响研究治疗的疗效评估，则不允许对浅表病变进行放射治疗。
5. 在 4 周内和/或如果受试者尚未完全从手术中恢复，则出于任何原因（诊断性活检除外）进行大手术。
6. 与类固醇或其他免疫抑制剂（例如 甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、干扰素、霉酚酸酯、抗 TNF 药物和其他），或在研究治疗开始前 28 天内使用过任何研究药物。 短期给予全身性类固醇，例如允许在研究期间用于过敏反应或免疫相关不良事件 [irAE] 的管理。 此外，如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量小于每天 10 mg 或等效泼尼松，则因肾上腺功能不全需要用皮质类固醇替代激素的患者也符合条件。
7. 需要全身抗心律失常治疗已知会延长 QT/QTc 间期的病症、筛选时至少 2 次独立且连续的心电图显示 QTcF 间期 >480 毫秒的患者或有长 QT 综合征病史的患者。
8. 患有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移的患者被排除在外，如果在计划开始研究治疗之前的 6 周内未进行脑部 CT/MRI，则需要在筛查期间进行脑部 CT/MRI 检查。 有中枢神经系统转移治疗史（通过手术或放疗）的受试者不符合条件，除非他们已经从治疗中完全康复，证明至少 2 个月没有进展，并且不需要继续类固醇治疗。
9. 有或并发恶性肿瘤的病史，但恶性肿瘤临床意义不大，过去 6 个月内不需要或已经需要全身治疗，并且患者临床稳定
10. 既往器官移植（包括同种异体干细胞移植）。
11. 根据研究者的判断，任何可能干扰 domatinostat 吸收的活动性胃肠道疾病，其特征在于吸收不良或无法吞咽药片。
12. 筛查时 HIV 或已知 AIDS 或 HBV 或 HCV 感染检测呈阳性（如果抗 HCV 抗体筛查呈阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 呈阳性）。
13. 任何自身免疫性疾病（白癜风患者除外）或需要全身免疫调节药物治疗的免疫疾病的活动或病史。
14. 临床相关过敏或超敏反应的病史或当前证据，包括已知或怀疑归因于 domatinostat 或 avelumab 或 domatinostat 片剂或 avelumab 输注成分的不耐受以及已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（3 级）。
15. 与先前治疗相关的持久性毒性 > 1 级国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 5.0 版；但是，< 2 级的感觉神经病变是可以接受的。
16. 怀孕或哺乳期。
17. 已知或怀疑酗酒或滥用药物。

18. 具有临床意义（即 活性）心血管和/或血栓栓塞性疾病：

    • 入组前 6 个月内发生脑血管意外或中风。
    • 不受控制的高血压
    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级）
    • 需要药物治疗的严重心律失常（可以包括起搏器和/或除颤器植入后状态的患者）
    • 有症状的缺血性或严重瓣膜性心脏病
    • 筛选前 6 个月内出现不稳定型心绞痛或心肌梗塞，即签署 ICF
19. 研究者认为可能损害患者对研究治疗的耐受性的所有其他重大疾病（例如，炎症性肠病）。
20. 任何会禁止理解或提供知情同意的精神疾病。
21. 无法律行为能力或有限的法律行为能力。
22. 在给予研究药物之前 28 天内给予活疫苗。 研究治疗期间也禁止使用活疫苗。