VX15/2503 联合 Avelumab 治疗晚期非小细胞肺癌 (CLASSICAL-Lung)

纳入标准：

1. 年龄 > 18 岁。
2. 在执行任何研究特定程序（包括新鲜肿瘤活检）之前签署知情同意书。
3. 经组织学或细胞学证实的晚期（IIIB/IV 期）NSCLC 受试者。 剂量递增阶段的受试者必须是未接受过免疫治疗的。

4. 我。处于剂量递增阶段的受试者必须在标准一线治疗上取得进展或拒绝。 既往接受过少于 3 线的姑息性全身抗癌治疗的受试者符合条件。

   二.剂量扩展阶段的受试者必须在至少 2 个周期的含或不含免疫疗法的护理标准铂类化学疗法、无化学疗法的护理标准免疫疗法中取得进展，或者必须减少护理标准一线治疗选项。 既往接受过少于 3 线的姑息性全身抗癌治疗的受试者符合条件。

5. 先前接受全身辅助/新辅助治疗（免疫治疗除外）的受试者也有资格进入剂量递增阶段。 以前接受标准护理全身辅助/新辅助治疗的受试者也有资格进入剂量扩展阶段。
6. RECIST 1.1 定义的可测量疾病。
7. 适用于分析的存档或新鲜肿瘤标本的可用性。 可接受的样本必须是使用核心针活检或切除活检获得的。 使用细针抽吸采集的样本是不可接受的。
8. 治疗开始后肿瘤病灶可进行活检。 （注意：此损伤应与将用于反应评估的可测量损伤分开。）
9. ECOG 体能状态 (PS) 评分 0-1。
10. 左心室射血分数 > 50%
11. 肿瘤缺乏激活的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变、ROS-1 或 ALK 重排（如果受试者具有 KRAS 突变或鳞状细胞组织学，则不需要 EGFR 或 ALK 检测）。

12. 根据以下实验室测试，具有足够的骨髓、肾和肝功能：

    • 中性粒细胞绝对计数 > 1500/µL
    • 血小板计数 > 100 x 103/µL
    • 血红蛋白 > 9 g/dL，允许输血
    • 总胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN)（或 < 3 x ULN 对于患有吉尔伯特综合征的受试者）
    • 根据 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率计算得出的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
    • AST < 2.5 x ULN（存在肝转移时为 5.0 x ULN）
    • ALT < 2.5 x ULN（存在肝转移时为 5.0 x ULN）。
13. 如果存在受孕风险，则对男性和女性受试者实施高效避孕（即每年失败率低于 1% 的方法）（注：试验治疗对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育潜力的女性和男性必须同意使用议定书附录 9.3 中定义的或国家或地方指南中规定的高效避孕措施。 必须在试验治疗期间使用高效避孕措施，并且至少在停止试验治疗后 60 天或停止化疗后 6 个月[或根据标签]。 如果女性在她或她的伴侣参加该试验时怀孕或怀疑自己怀孕，应立即通知治疗医生）。

排除标准：

1. 仅在剂量递增阶段使用任何靶向 T 细胞共调节蛋白（免疫检查点）的抗体或药物进行过治疗，例如 PD-1、PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4。
2. 与先前治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1）；但是，脱发、≤ 2 级的感觉神经病或其他≤ 2 级根据研究者的判断不构成安全风险是可以接受的。
3. 试验治疗开始前 28 天内同时接受抗癌治疗（例如细胞减灭治疗、放疗 [姑息性骨定向放疗除外]；免疫治疗或细胞因子治疗，促红细胞生成素除外。
4. 试验治疗开始前 28 天内进行过大手术（不包括既往诊断性活检）；或在试验治疗开始前 28 天内使用任何研究药物。
5. 因任何原因接受免疫抑制剂（如类固醇）的受试者应在开始试验治疗前逐渐停用这些药物（肾上腺功能不全的受试者除外，他们可以继续使用生理替代剂量的皮质类固醇，相当于每天 ≤ 10 mg 泼尼松） ). 注意：之前或正在进行的全身性类固醇给药用于管理急性过敏现象是可以接受的，只要预计类固醇给药将在 14 天内完成，或者 14 天后的日剂量≤10 mg每天泼尼松或等效物。
6. 在过去 5 年内既往患有本试验要研究的恶性肿瘤以外的既往恶性疾病（充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、皮肤原位癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠/直肠癌、乳腺癌或前列腺癌除外） ) 除非在进入研究前至少 2 年达到完全缓解且无进一步复发，并且受试者被认为已经治愈，不需要或预计需要额外治疗。
7. 快速进展性疾病（即 第一次肿瘤评估之前或之时、全身抗癌治疗开始后 8-12 周的疾病进展）。
8. ECOG体能状态评分≥2。
9. 怀孕或哺乳的妇女。
10. 肺炎或其他间质性肺病史
11. 任何自身免疫性疾病的活动或病史，包括结肠炎和炎症性肠病（患有 I 型糖尿病、白斑、牛皮癣、不需要免疫抑制治疗的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的受试者符合条件）或免疫缺陷。
12. avelumab 首次给药后 4 周内以及在研究期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外（例如 灭活流感疫苗）。
13. 严重的急性或慢性感染包括：已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或已知的获得性免疫缺陷综合征。 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（定义为 HBV 表面抗原阳性和 HBV 核心抗体阳性伴有 HBV DNA 阳性反射或 HBV 核心抗体单独阳性伴有 HBV DNA 阳性反射或 HBV 抗体阳性伴有对阳性 HCV RNA 的反射）。
14. 中枢神经系统恶性肿瘤，已知存在未经治疗或有症状的 CNS 转移。 接受过脑转移治疗的受试者在研究治疗开始前至少 1 个月内必须保持稳定并停用类固醇和抗惊厥药。 筛选时疑似脑转移的受试者应在进入研究前进行脑部 CT/MRI 检查。
15. 对其他人源化单克隆抗体过敏史。
16. 重大心血管疾病（纽约心脏协会 II 级或更高级别）、进入研究前 6 个月内的心肌梗死、不稳定型心绞痛或脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月），或需要药物治疗的严重不受控制的心律失常/ 积极干预，校正 QT 间期 [QTc] 延长 >= 470ms 和/或先天性长 QT 综合征的先前诊断。
17. 无法律行为能力或有限的法律行为能力。
18. 当前酗酒或吸毒。
19. 任何会禁止理解或提供知情同意的精神疾病。
20. 既往器官移植或同种异体骨髓移植。
21. 任何不受控制的医疗状况（例如，炎症性肠病、不受控制的哮喘），研究者认为这可能会损害受试者对试验治疗的耐受性或混淆对研究评估的解释。
22. 无法遵守访问时间表或其他协议要求。