Ertugliflozin 与氢氯噻嗪在减少高血压和新近诊断的 2 型糖尿病患者交感神经过度活跃方面的作用。 (Ertugliflozin)

静态手柄提供了对人类自主神经系统内假定治疗目标（在本例中为 SGLT2 抑制剂）的独特机制见解，包括检查神经系统内的反射及其结果的反应。 静态握力需要患者躺下并使用测力计（测量握力运动产生的力输出的握力装置），他们将尽最大努力挤压 30 秒，然后有一个放松期，并且再次握紧。

通常，对神经系统的反应通过无髓鞘骨骼肌神经纤维（传入信号）传播，而大脑通过中央运动命令（或自愿运动努力）做出反应，这是它与身体的交流，以指示完成所需努力的感知手头的任务。 运动的这种意志成分是在静态握把过程中驱动心率的主要机制。

当被运动引起的骨骼肌酸中毒（如静态握把）激活时，肌肉传入向大脑发出肌肉灌注和代谢需求不匹配的信号，并触发交感神经活动对非运动骨骼肌的反射性增加。 这会升高血压并将血液分流到代谢活跃的肌肉群。 此外，通过自愿锻炼，大脑通路的激活导致迷走神经的平行中枢抑制作用的参与。 结果是心脏交感神经活动增加，但它对肌肉交感神经活动的影响微不足道，肌肉交感神经活动几乎完全由传入信号的直接输入驱动。

因此，研究人员假设，在 2 型糖尿病中，骨骼肌能量受损需要患者使用过度的自愿运动努力来执行常规静态握力，从而导致心脏交感神经活动平行增强。 如果 Ertugliflozin 改善骨骼肌能量，相同的等距运动将需要更少的运动努力，这将导致心脏交感神经活动和心率的增加更小，以及 Borg 量表（已建立的中枢命令指数）上的感知用力等级较低).

拟议的工作旨在推进几个创新概念，这些概念可以改变 2 型糖尿病早期管理的临床方法：

1. 交感神经系统作为 SGLT2 抑制剂如何预防主要 CVD 的机制基础的新型治疗靶点。
2. 无髓鞘自主神经（骨骼肌）感觉神经功能亢进作为糖尿病自主神经心血管病变的假定异常指标。
3. 早期 SGLT2 介导的 2 型糖尿病患者交感神经过度活跃的矫正可以有利地改变糖尿病自主神经病变的自然病程。

拟议的方法结合了多种科学严谨性：

1. 使用神经内微电极直接测量人类患者的交感神经动作电位。 这是研究患者交感神经系统调节的金标准。
2. 当一个给定的主题在没有干预的情况下被反复研究时，这种显微神经成像技术是高度定量的并且具有显着的可重复性。 空间分辨率是一个主要优势，它允许记录支配骨骼肌循环的节后纤维，而不会受到周围支配皮肤和肌梭的节后纤维的“干扰噪音”。 时间分辨率允许计算将交感神经放电率与心动周期相关联的主要终点，提供交感神经调节被 SGLT2 抑制剂改变的最佳指标。
3. 使用标准 ECG 胸导联记录皮肤交感神经活动。 基本原理是星状神经节向心脏和胸壁皮肤发出平行的交感神经纤维。 印第安纳大学 Peng-Shen Chen 博士实验室对有意识的狗进行的研究表明，来自星状神经节、心脏交感神经和胸壁皮肤交感神经的同时记录的突发事件的一致性 > 70%；使用适当的带通滤波和放大从标准非侵入性心电图胸导联获得类似数据。 在我位于 Cedars-Sinai 的实验室中，关于健康人类受试者的协作转化数据表明，皮肤交感神经活动显示出用我们的神经内微电极记录的皮肤交感神经活动的特征放电特性：大的非脉冲同步活动爆发随着静态手柄之前有明显的预期爆发。 因此，皮肤交感神经活动为有意识的人类患者提供了一种新的心脏交感神经活动的中枢影响/压力感受器不敏感成分的定量测量。 Chen 博士已经证明，在一些植入了自动除颤器的 VT 患者中，大量的皮肤交感神经活动会触发室性心动过速 (VT) 发作。 因此，如果 SGLT2 抑制剂在 2 型糖尿病患者静息或静态握持期间缓冲皮肤交感神经活动的过度增加，这可能会预防一种形式的儿茶酚胺诱发的心源性猝死。
4. CleverCaps 药丸分配系统 - 这种独特的电子药瓶系统结合了无线技术和最先进的方法，用于量化和优化药物依从性。 该系统会针对每种药丸类型的每次预定剂量发送提醒，并实时跟踪瓶子的打开和关闭情况以及剩余药丸的重量。
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor——采用医院级技术在几秒钟内提供生命体征，并获得连续充气模式的 AA 评级，每个充气序列需要 6 个读数。 这将允许紧密滴定药物以引起平均动脉压 10mmHg 的双向变化。
6. 研究人员将对压力感受器反射进行仔细的药理学定量测试。