Ertugliflozyna w porównaniu z hydrochlorotiazydem w zmniejszaniu nadaktywności neuronów współczulnych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedawno zdiagnozowaną cukrzycą typu 2. (Ertugliflozin)

Statyczny uchwyt zapewnia unikalny mechanistyczny wgląd w domniemane cele terapeutyczne (w tym przypadku inhibitory SGLT2) w autonomicznym układzie nerwowym człowieka, w tym badanie odruchów w układzie nerwowym i jego reakcji w rezultacie. Statyczny uchwyt będzie wymagał, aby pacjenci położyli się i przy użyciu dyanometru (urządzenie uchwytu, które mierzy siłę wyjściową generowaną podczas ćwiczenia uchwytu) i będą ściskać do maksimum swoich możliwości przez 30 sekund, następnie mają okres relaksu i ponownie chwycić.

Zazwyczaj reakcje na układ nerwowy przemieszczają się przez niezmielinizowane włókna nerwowe mięśni szkieletowych (sygnały aferentne), a mózg odpowiada centralnym poleceniem motorycznym (lub dobrowolnym wysiłkiem motorycznym), który jest przekazywany ciału w celu wskazania postrzegania wysiłku potrzebnego do ukończenia Zadanie pod ręką. Ten wolicjonalny składnik ćwiczeń jest głównym mechanizmem napędzającym tętno podczas statycznego chwytu.

Po aktywacji przez kwasicę mięśni szkieletowych wywołaną wysiłkiem fizycznym (jak w przypadku statycznego uchwytu), doprowadzające mięśnie sygnalizują mózgowi niedopasowanie między perfuzją mięśni a zapotrzebowaniem metabolicznym i wyzwalają odruchowy wzrost aktywności nerwów współczulnych w niećwiczących mięśniach szkieletowych. To podnosi ciśnienie krwi i kieruje krew do aktywnych metabolicznie grup mięśni. Również przy dobrowolnych ćwiczeniach dochodzi do aktywacji szlaków mózgowych prowadzących do zaangażowania równoległego centralnego hamowania nerwu błędnego. Rezultatem jest wzrost aktywności nerwu współczulnego serca, ale ma on nieznaczny wpływ na aktywność współczulnego nerwu mięśniowego, która jest prawie całkowicie napędzana bezpośrednim wejściem z sygnałów aferentnych.

W związku z tym badacze postawili hipotezę, że w cukrzycy typu 2 upośledzona energetyka mięśni szkieletowych wymaga od pacjentów stosowania nadmiernego dobrowolnego wysiłku motorycznego w celu wykonania rutynowego statycznego uścisku dłoni, co skutkuje równoległym zwiększeniem aktywności współczulnego nerwu sercowego. Jeśli ertugliflozyna poprawia energetykę mięśni szkieletowych, to samo ćwiczenie izometryczne będzie wymagało mniejszego wysiłku motorycznego, co powinno skutkować mniejszym wzrostem aktywności nerwu współczulnego i częstości akcji serca, a także niższą oceną odczuwanego wysiłku w skali Borga (ustalony wskaźnik centralnego polecenia ).

Proponowana praca ma na celu rozwinięcie kilku innowacyjnych koncepcji, które mogą zmienić podejście kliniczne do wczesnego leczenia cukrzycy typu 2:

1. Współczulny układ nerwowy jako nowy cel terapeutyczny w mechanistycznej podstawie tego, jak inhibitory SGLT2 chronią przed poważnymi CVD.
2. Nadczynność niezmielinizowanych autonomicznych (mięśni szkieletowych) nerwów czuciowych jako domniemany nieprawidłowy wskaźnik cukrzycowej autonomicznej neuropatii sercowo-naczyniowej.
3. Wczesna korekcja nadmiernej aktywności współczulnej za pośrednictwem SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 może korzystnie zmienić naturalną historię autonomicznej neuropatii cukrzycowej.

Proponowana metodologia obejmuje kilka rygorów naukowych:

1. Bezpośredni pomiar potencjałów czynnościowych nerwów współczulnych u ludzi za pomocą mikroelektrod wewnątrznerwowych. Jest to złoty standard badania regulacji współczulnego układu nerwowego u pacjentów.
2. Ta technika mikroneurograficzna jest wysoce ilościowa i niezwykle powtarzalna, gdy dany podmiot jest badany wielokrotnie bez interwencji. Rozdzielczość przestrzenna jest główną zaletą, ponieważ umożliwia rejestrację włókien pozazwojowych unerwiających krążenie w mięśniach szkieletowych bez „zakłócającego szumu” z otaczających włókien pozazwojowych unerwiających skórę i wrzecion mięśniowych. Rozdzielczość czasowa pozwala na obliczenie pierwszorzędowego punktu końcowego, który wiąże szybkość wyładowania współczulnego z cyklem pracy serca, dostarczając najlepszego wskaźnika zmiany regulacji współczulnej przez inhibitor SGLT2.
3. Aktywność nerwu współczulnego skóry rejestrowana przy użyciu standardowych odprowadzeń EKG klatki piersiowej. Uzasadnieniem jest to, że zwój gwiaździsty wydziela równoległe włókna współczulne do serca i skóry ściany klatki piersiowej. Badania na świadomych psach w laboratorium dr Peng-Shen Chen na Uniwersytecie Indiana wykazały > 70% zgodność impulsów w jednoczesnych zapisach ze zwoju gwiaździstego, współczulnego serca i współczulnego ściany klatki piersiowej; podobne dane są uzyskiwane ze standardowych nieinwazyjnych odprowadzeń EKG do klatki piersiowej przy użyciu odpowiedniego filtrowania pasmowoprzepustowego i wzmocnienia. Wspólne translacyjne dane dotyczące zdrowych ludzi w moim laboratorium w Cedars-Sinai pokazują, że aktywność nerwu współczulnego skóry wykazuje charakterystyczne właściwości wyładowania aktywności nerwu współczulnego skóry zarejestrowane za pomocą naszych wewnątrznerwowych mikroelektrod: duże, nieimpulsowe, synchroniczne wybuchy aktywności, które zwiększają się natychmiast wraz z początkiem statyczny uchwyt, poprzedzony wyraźnymi, wyprzedzającymi wybuchami. Tak więc aktywność nerwu współczulnego skóry zapewnia u przytomnych pacjentów ludzkich nowy pomiar ilościowy składnika aktywności nerwu współczulnego serca, na który wpływa centralnie / niewrażliwy na baroreceptory. Dr Chen wykazał, że u niektórych pacjentów z VT z wszczepionymi automatycznymi defibrylatorami duże impulsy aktywności nerwu współczulnego skóry wyzwalają epizody częstoskurczu komorowego (VT). Tak więc, jeśli inhibitory SGLT2 buforują nadmierny wzrost aktywności nerwu współczulnego skóry w spoczynku lub podczas statycznego uścisku dłoni u pacjentów z cukrzycą typu 2, może to potencjalnie chronić przed jedną z form nagłej śmierci sercowej wywołanej katecholaminami.
4. System dozowania pigułek CleverCaps — ten unikalny elektroniczny system butelek na pigułki obejmuje technologię bezprzewodową i najnowocześniejszą metodologię do określania ilościowego i optymalizacji przestrzegania zaleceń lekarskich. System wysyła przypomnienia o każdej zaplanowanej dawce każdego rodzaju pigułek i śledzi otwieranie i zamykanie butelek w czasie rzeczywistym, a także wagę pozostałych pigułek.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor — zapewnia parametry życiowe w ciągu kilku sekund dzięki technologii klasy szpitalnej i otrzymał ocenę AA za tryb ciągłego napełniania, który wymaga 6 odczytów na sekwencję napełniania. Pozwoli to na dokładne miareczkowanie leków w celu wywołania dwukierunkowych zmian średniego ciśnienia tętniczego o 10 mmHg.
6. badacze przeprowadzą staranne farmakologiczne badania ilościowe odruchu z baroreceptorów.