Эртуглифлозин по сравнению с гидрохлоротиазидом в снижении гиперактивности симпатических нервов у пациентов с артериальной гипертензией и недавно диагностированным диабетом 2 типа. (Ertugliflozin)

Статическая рукоятка обеспечивает уникальное механистическое понимание предполагаемых терапевтических целей (в данном случае ингибиторов SGLT2) в вегетативной нервной системе человека, включая изучение рефлексов в нервной системе и ее реакции в результате. Статическая рукоятка потребует, чтобы пациенты ложились и с использованием дианометра (устройства для рукоятки, которое измеряет выходную силу, создаваемую в результате упражнения рукояткой), и они сжимали до максимума своих возможностей в течение 30 секунд, затем у них был период расслабления, и снова зажать.

Обычно ответы на нервную систему передаются через немиелинизированные нервные волокна скелетных мышц (афферентные сигналы), а мозг отвечает через центральную двигательную команду (или произвольное двигательное усилие), которая является его связью с телом, чтобы указать на восприятие усилия, необходимого для завершения. поставленная задача. Этот волевой компонент упражнения – основной механизм, управляющий ЧСС при статическом хвате.

При активации вызванным физическими упражнениями ацидозом скелетных мышц (как при статическом захвате руки) мышечные афференты сигнализируют мозгу о несоответствии между мышечной перфузией и метаболическими потребностями и вызывают рефлекторное увеличение активности симпатических нервов в нетренирующихся скелетных мышцах. Это повышает кровяное давление и направляет кровь к метаболически активным группам мышц. Кроме того, при произвольных упражнениях активация мозговых путей приводит к параллельному центральному торможению блуждающего нерва. Результатом является увеличение активности симпатического нерва сердца, но это оказывает незначительное влияние на активность симпатического нерва мышц, которая почти полностью управляется прямым входом от афферентных сигналов.

Таким образом, исследователи предполагают, что при диабете 2 типа нарушение энергетики скелетных мышц требует от пациентов чрезмерного произвольного двигательного усилия для выполнения обычного статического хвата руками, что приводит к параллельному увеличению активности сердечного симпатического нерва. Если Эртуглифлозин улучшит энергетику скелетных мышц, то те же изометрические упражнения потребуют меньших двигательных усилий, что должно привести к меньшему увеличению активности сердечных симпатических нервов и частоты сердечных сокращений, а также к более низкой оценке воспринимаемой нагрузки по шкале Борга (установленный показатель центральной командной активности). ).

Предлагаемая работа призвана продвинуть несколько инновационных концепций, которые могут изменить клинический подход к раннему лечению диабета 2 типа:

1. Симпатическая нервная система как новая терапевтическая мишень в механистической основе того, как ингибиторы SGLT2 защищают от основных сердечно-сосудистых заболеваний.
2. Гиперфункция немиелинизированных вегетативных (скелетных мышц) чувствительных нервов как предполагаемый патологический показатель диабетической вегетативной сердечно-сосудистой невропатии.
3. Ранняя SGLT2-опосредованная коррекция симпатической гиперактивности у пациентов с диабетом 2 типа может благоприятно изменить естественное течение диабетической автономной нейропатии.

Предлагаемая методология включает в себя несколько научных строгостей:

1. Прямое измерение потенциалов действия симпатического нерва у пациентов с использованием интраневральных микроэлектродов. Это золотой стандарт изучения регуляции симпатической нервной системы у больных.
2. Этот микронейрографический метод является очень количественным и замечательно воспроизводимым, когда данный предмет изучается повторно без вмешательства. Пространственное разрешение является основным преимуществом, поскольку позволяет регистрировать постганглионарные волокна, иннервирующие циркуляцию скелетных мышц, без «мешающего шума» от окружающих постганглионарных волокон, иннервирующих кожу, и от мышечных веретен. Временное разрешение позволяет рассчитать первичную конечную точку, которая связывает скорость симпатического разряда с сердечным циклом, предоставляя лучший индикатор того, что симпатическая регуляция изменена ингибитором SGLT2.
3. Активность кожных симпатических нервов регистрируется с использованием стандартных грудных отведений ЭКГ. Обоснование состоит в том, что звездчатый ганглий отдает параллельные симпатические волокна к сердцу и коже грудной стенки. Исследования на собаках в сознании в лаборатории доктора Пэн-Шен Чена в Университете Индианы показывают > 70% совпадение вспышек в одновременных записях звездчатого ганглия, симпатических симпатических нервов сердца и симпатических симпатических нервов кожи грудной клетки; аналогичные данные получают из стандартных неинвазивных грудных отведений ЭКГ с использованием соответствующей полосовой фильтрации и усиления. Совместные трансляционные данные о здоровых людях в моей лаборатории в Cedars-Sinai показывают, что активность симпатического нерва кожи демонстрирует характерные разрядные свойства активности симпатического нерва кожи, зарегистрированные с помощью наших интранейральных микроэлектродов: большие неимпульсные синхронные всплески активности, которые увеличиваются сразу же с началом статической хватке, которой предшествуют четкие упреждающие всплески. Таким образом, активность симпатического нерва кожи обеспечивает у находящихся в сознании пациентов новое количественное измерение центрального/нечувствительного к барорецепторам компонента сердечной симпатической нервной активности. Доктор Чен продемонстрировал большие всплески активности симпатического нерва кожи, вызывающие эпизоды желудочковой тахикардии (ЖТ) у некоторых пациентов с ЖТ с имплантированными автоматическими дефибрилляторами. Таким образом, если ингибиторы SGLT2 подавляют чрезмерное увеличение активности кожных симпатических нервов в покое или во время статического рукопожатия у пациентов с диабетом 2 типа, это потенциально может защитить от одной формы вызванной катехоламинами внезапной сердечной смерти.
4. CleverCaps Pill Dispensing System - эта уникальная система электронных бутылочек для таблеток включает в себя беспроводную технологию и современную методологию для количественной оценки и оптимизации соблюдения режима приема лекарств. Система отправляет напоминания для каждой запланированной дозы каждого типа таблеток и отслеживает открытие и закрытие бутылочек в режиме реального времени, а также вес оставшихся таблеток.
5. Монитор Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor обеспечивает жизненные показатели за считанные секунды с помощью технологии больничного класса и получил рейтинг AA для режима непрерывного накачивания, который требует 6 показаний для каждой последовательности надувания. Это позволит точно титровать лекарства, чтобы вызвать двунаправленные изменения среднего артериального давления на 10 мм рт.ст.
6. исследователи проведут тщательное фармакологическое количественное тестирование барорецепторного рефлекса.