Ertugliflozin versus hydroklortiazid for å redusere sympatisk nevral overaktivitet hos pasienter med hypertensjon og nylig diagnostisert type 2-diabetes. (Ertugliflozin)

Statisk håndtak gir unik mekanistisk innsikt i antatte terapeutiske mål (i dette tilfellet SGLT2-hemmere) i det menneskelige autonome nervesystemet inkluderer å undersøke refleksene i nervesystemet og dets respons som et resultat. Statisk håndtak vil kreve at pasientene legger seg ned og bruker et dyanometer (håndgrepsenhet som måler kraften som genereres fra håndgrepsøvelsen), og de vil klemme seg maksimalt i 30 sekunder, deretter ha en avslapningsperiode, og grep igjen.

Vanligvis går reaksjoner på nervesystemet via umyeliniserte skjelettmuskelnervefibre (afferente signaler) og hjernen reagerer via den sentrale motoriske kommandoen (eller frivillig motorisk innsats), som er dens kommunikasjon til kroppen for å indikere oppfatningen av innsatsen som trengs for å fullføre oppgaven. Denne frivillige komponenten i trening - er hovedmekanismen som driver hjertefrekvensen under statisk håndtak.

Når de aktiveres av treningsindusert skjelettmuskelacidose (som med statisk håndtak), signaliserer muskelafferenter hjernen om et misforhold mellom muskelperfusjon og metabolsk behov og utløser en refleksøkning i sympatisk nerveaktivitet til skjelettmuskler som ikke trener. Dette øker blodtrykket og shunter blod til de metabolsk aktive muskelgruppene. Også, med frivillig trening, aktivering av hjernebaner som fører til aktivering av parallell sentral hemming av vagusnerven. Resultatet er en økning i hjertesympatisk nerveaktivitet, men det har en ubetydelig effekt på muskelsympatisk nerveaktivitet, som nesten utelukkende drives av direkte input fra de afferente signalene.

Derfor antar etterforskerne at ved type 2-diabetes krever svekket skjelettmuskelenergi at pasienter bruker overdreven frivillig motorisk innsats for å utføre rutinemessig statisk håndtak, noe som resulterer i en parallell forsterkning i hjertesympatisk nerveaktivitet. Hvis Ertugliflozin forbedrer skjelettmuskelenergien, vil den samme isometriske øvelsen kreve mindre motorisk innsats, noe som bør resultere i mindre økning i hjertesympatisk nerveaktivitet og hjertefrekvens samt en lavere vurdering av opplevd anstrengelse på Borg-skalaen (en etablert indeks for sentralkommando). ).

Det foreslåtte arbeidet skal fremme flere innovative konsepter som kan endre den kliniske tilnærmingen til tidlig behandling av type 2-diabetes:

1. Det sympatiske nervesystemet som et nytt terapeutisk mål i det mekanistiske grunnlaget for hvordan SGLT2-hemmere beskytter mot alvorlig CVD.
2. Hyperfunksjon av umyeliniserte autonome (skjelettmuskel) sensoriske nerver som en antatt unormal indikator på diabetisk autonom kardiovaskulær nevropati.
3. Tidlig SGLT2-mediert korreksjon av sympatisk overaktivitet hos pasienter med type 2 diabetes kan gunstig endre den naturlige historien til diabetisk autonom nevropati.

Den foreslåtte metodikken inneholder flere vitenskapelige strenger:

1. Direkte måling av sympatiske nerveaksjonspotensialer hos menneskelige pasienter ved bruk av intraneurale mikroelektroder. Dette er gullstandarden for å studere reguleringen av det sympatiske nervesystemet hos pasienter.
2. Denne mikroneurografiske teknikken er svært kvantitativ og bemerkelsesverdig reproduserbar når et gitt emne studeres gjentatte ganger uten intervensjon. Den romlige oppløsningen er en stor fordel ved å tillate registrering av postganglionære fibre som innerverer skjelettmuskelsirkulasjonen uten "forstyrrende støy" fra omkringliggende postganglionære fibre som innerverer huden og fra muskelspindler. Den tidsmessige oppløsningen tillater beregning av det primære endepunktet som relaterer sympatisk utflodshastighet til hjertesyklusen, og gir den beste indikatoren på at sympatisk regulering endres av en SGLT2-hemmer.
3. Hudens sympatiske nerveaktivitet registrert ved bruk av standard EKG-thoraxledninger. Begrunnelsen er at stjerneganglion avgir parallelle sympatiske fibre til hjertet og til huden på brystveggen. Bevisste hundestudier i Dr. Peng-Shen Chens laboratorium ved Indiana University viser > 70 % konkordans av utbrudd i samtidige opptak fra stjerneganglion, hjertesympatika og hudsympati på brystveggen; lignende data er hentet fra standard ikke-invasive EKG-thoraxledninger ved bruk av passende båndpassfiltrering og forsterkning. Samarbeidende translasjonsdata om friske mennesker i laboratoriet mitt på Cedars-Sinai viser at sympatisk hudsympatisk nerveaktivitet viser karakteristiske utladningsegenskaper for hudsympatiske nerveaktivitet registrert med våre intraneurale mikroelektroder: store ikke-pulssynkrone aktivitetsutbrudd som øker umiddelbart med begynnelsen av statisk håndtak innledet av tydelige forventningsutbrudd. Således gir hudsympatisk nerveaktivitet hos bevisste menneskelige pasienter en ny kvantitativ måling av den sentralt påvirkede/baroreseptor-ufølsomme komponenten av hjertesympatisk nerveaktivitet. Dr. Chen har vist store utbrudd av hudsympatisk nerveaktivitet som utløser episoder av ventrikulær takykardi (VT) hos noen VT-pasienter med implanterte automatiske defibrillatorer. Så hvis SGLT2-hemmere buffer overdreven økning i hudens sympatiske nerveaktivitet i hvile eller under statisk håndtak hos pasienter med type 2 diabetes, kan dette potensielt beskytte mot én form for katekolamin-indusert plutselig hjertedød.
4. CleverCaps pilledispenseringssystem - dette unike elektroniske pilleflaskesystemet inneholder trådløs teknologi og toppmoderne metodikk for å kvantifisere og optimalisere medisinoverholdelse. Systemet sender påminnelser for hver planlagt dose av hver pilletype og sporer åpning og lukking av flaskene i sanntid samt vekten av de gjenværende pillene.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor – gir vitale tegn på sekunder med sykehuskvalitetsteknologi og fikk en AA-klassifisering for kontinuerlig oppblåsingsmodus som tar 6 avlesninger per oppblåsingssekvens. Dette vil tillate tett titrering av medisiner for å indusere 10 mmHg toveis endringer i det gjennomsnittlige arterielle trykket.
6. etterforskerne vil gjennomføre nøye farmakologiske kvantitative tester av baroreseptorrefleksen.