Ertugliflozin kontra hydroklortiazid för att minska sympatisk neural överaktivitet hos patienter med hypertoni och nyligen diagnostiserad typ 2-diabetes. (Ertugliflozin)

Statiskt handgrepp ger unika mekanistiska insikter om förmodade terapeutiska mål (i det här fallet SGLT2-hämmarna) inom det mänskliga autonoma nervsystemet, inklusive undersökning av reflexerna i nervsystemet och dess respons som ett resultat. Statiskt handgrepp kommer att kräva att patienterna lägger sig ner och använder en dyanometer (handgreppsanordning som mäter kraften som genereras från handgreppsövningen) och de kommer att klämma maximalt av sin förmåga i 30 sekunder, sedan ha en avslappningsperiod, och grepp igen.

Vanligtvis färdas reaktioner på nervsystemet via omyeliniserade nervfibrer i skelettmuskeln (afferenta signaler) och hjärnan svarar via det centrala motoriska kommandot (eller frivillig motorisk ansträngning) som är dess kommunikation till kroppen för att indikera uppfattningen av ansträngning som behövs för att fullborda uppgiften för handen. Denna frivilliga komponent i träningen är den huvudsakliga mekanismen som driver hjärtfrekvensen under statiskt handgrepp.

När de aktiveras av ansträngningsinducerad skelettmuskelacidos (som med statiskt handgrepp), signalerar muskelafferenter hjärnan om en obalans mellan muskelperfusion och metabolisk efterfrågan och utlöser en reflexökning av sympatisk nervaktivitet till icke-tränar skelettmuskler. Detta höjer blodtrycket och shuntar blod till de metaboliskt aktiva muskelgrupperna. Också, med frivillig träning, aktivering av hjärnbanor som leder till aktivering av parallell central hämning av vagusnerven. Resultatet är en ökning av hjärtsympatisk nervaktivitet men den har en obetydlig effekt på muskelsympatisk nervaktivitet, som nästan helt drivs av direkt input från de afferenta signalerna.

Sålunda antar utredarna att, vid typ 2-diabetes, försämrad skelettmuskelenergi kräver att patienter använder överdriven frivillig motorisk ansträngning för att utföra rutinmässigt statiskt handgrepp, vilket resulterar i en parallell ökning av hjärtsympatisk nervaktivitet. Om Ertugliflozin förbättrar skelettmuskelenergin, kommer samma isometriska träning att kräva mindre motorisk ansträngning, vilket borde resultera i mindre ökningar i hjärtsympatiska nervaktiviteten och hjärtfrekvensen samt en lägre värdering av upplevd ansträngning på Borg-skalan (ett etablerat index för centralt kommando). ).

Det föreslagna arbetet kommer att främja flera innovativa koncept som kan förändra det kliniska förhållningssättet till tidig hantering av typ 2-diabetes:

1. Det sympatiska nervsystemet som ett nytt terapeutiskt mål i den mekanistiska grunden för hur SGLT2-hämmare skyddar mot stor hjärt-kärlsjukdom.
2. Hyperfunktion av omyeliniserade autonoma (skelettmuskel) sensoriska nerver som en förmodad onormal indikator på diabetisk autonom kardiovaskulär neuropati.
3. Tidig SGLT2-medierad korrigering av sympatisk överaktivitet hos patienter med typ 2-diabetes kan positivt förändra den naturliga historien för diabetisk autonom neuropati.

Den föreslagna metoden innehåller flera vetenskapliga krav:

1. Direkt mätning av sympatiska nervaktionspotentialer hos mänskliga patienter med användning av intraneurala mikroelektroder. Detta är guldstandarden för att studera regleringen av det sympatiska nervsystemet hos patienter.
2. Denna mikroneurografiska teknik är mycket kvantitativ och anmärkningsvärt reproducerbar när ett givet ämne studeras upprepade gånger utan ingrepp. Den rumsliga upplösningen är en stor fördel genom att tillåta registrering av postganglionfibrer som innerverar skelettmuskelcirkulationen utan att "störa brus" från omgivande postganglionfibrer som innerverar huden och från muskelspindlar. Den temporala upplösningen tillåter beräkning av det primära effektmåttet som relaterar sympatisk urladdningshastighet till hjärtcykeln, vilket ger den bästa indikatorn på att sympatisk reglering förändras av en SGLT2-hämmare.
3. Hudens sympatiska nervaktivitet registrerad med vanliga EKG-bröstavledningar. Skälet är att det stellatiska gangliet avger parallella sympatiska fibrer till hjärtat och till huden på bröstväggen. Medvetna hundstudier i Dr. Peng-Shen Chens labb vid Indiana University visar > 70 % överensstämmelse av utbrott i samtidiga inspelningar från stellat ganglion, hjärtsympatiken och bröstväggens hudsympatiker; liknande data erhålls från vanliga icke-invasiva EKG-bröstavledningar med hjälp av lämplig bandpassfiltrering och förstärkning. Samarbetande translationsdata om friska försökspersoner i mitt labb på Cedars-Sinai visar att hudens sympatiska nervaktivitet uppvisar karakteristiska urladdningsegenskaper för hudens sympatiska nervaktivitet registrerad med våra intraneurala mikroelektroder: stora icke-pulssynkrona aktivitetsskurar som ökar omedelbart med början av statiskt handgrepp som föregås av tydliga förutseende skurar. Således tillhandahåller hudsympatisk nervaktivitet hos medvetna mänskliga patienter en ny kvantitativ mätning av den centralt påverkade/baroreceptorokänsliga komponenten av hjärtsympatisk nervaktivitet. Dr. Chen har visat stora utbrott av hudens sympatiska nervaktivitet som utlöser episoder av ventrikulär takykardi (VT) hos vissa VT-patienter med implanterade automatiska defibrillatorer. Så om SGLT2-hämmare buffrar överdriven ökning av hudens sympatiska nervaktivitet i vila eller under statiskt handgrepp hos patienter med typ 2-diabetes, kan detta potentiellt skydda mot en form av katekolamin-inducerad plötslig hjärtdöd.
4. CleverCaps Pill Dispensing System - detta unika elektroniska pillerflaskasystem innehåller trådlös teknik och toppmodern metodik för att kvantifiera och optimera läkemedelsöverensstämmelse. Systemet skickar påminnelser för varje schemalagd dos av varje pillertyp och spårar öppning och stängning av flaskorna i realtid samt vikten av de återstående pillren.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor – ger vitala tecken på några sekunder med sjukhusklassad teknologi och fick en AA-klassificering för kontinuerligt uppblåsningsläge som tar 6 avläsningar per uppblåsningssekvens. Detta kommer att möjliggöra nära titrering av mediciner för att inducera 10 mmHg dubbelriktade förändringar i medelartärtrycket.
6. utredarna kommer att utföra noggranna farmakologiska kvantitativa tester av baroreceptorreflexen.