Ertugliflozin versus hydrochlorthiazid til at reducere sympatisk neural overaktivitet hos patienter med hypertension og nyligt diagnosticeret type 2-diabetes. (Ertugliflozin)

Statisk håndgreb giver unik mekanistisk indsigt i formodede terapeutiske mål (i dette tilfælde SGLT2-hæmmere) i det menneskelige autonome nervesystem, herunder undersøgelse af reflekserne i nervesystemet og dets respons som et resultat. Statisk håndgreb vil kræve, at patienterne lægger sig ned og med brug af et dyanometer (håndgrebsanordning, som måler kraftudgangen, der genereres fra håndgrebsøvelsen), og de vil klemme til det maksimale af deres evne i 30 sekunder, og derefter have en afslapningsperiode, og greb igen.

Typisk bevæger reaktioner på nervesystemet sig via umyelinerede skeletmuskelnervefibre (afferente signaler), og hjernen reagerer via den centrale motoriske kommando (eller frivillig motorisk indsats), som er dens kommunikation til kroppen for at indikere opfattelsen af ​​den indsats, der er nødvendig for at fuldføre opgaven. Denne frivillige komponent i træning - er den vigtigste mekanisme, der driver pulsen under statisk håndgreb.

Når de aktiveres af træningsinduceret skeletmuskelacidose (som med statisk håndgreb), signalerer muskelafferenter hjernen om et misforhold mellem muskelperfusion og metabolisk efterspørgsel og udløser en refleksstigning i sympatisk nerveaktivitet til ikke-trænede skeletmuskler. Dette hæver blodtrykket og shunter blodet til de metabolisk aktive muskelgrupper. Også, med frivillig træning, aktivering af hjernebaner, der fører til aktivering af parallel central hæmning af vagusnerven. Resultatet er en stigning i hjertesympatisk nerveaktivitet, men det har en ubetydelig effekt på muskelsympatisk nerveaktivitet, som næsten udelukkende drives af direkte input fra de afferente signaler.

Forskerne antager således, at ved type 2-diabetes kræver nedsat skeletmuskelenergi, at patienter bruger overdreven frivillig motorisk indsats for at udføre rutinemæssigt statisk håndgreb, hvilket resulterer i en parallel forøgelse af hjertesympatiske nerveaktivitet. Hvis Ertugliflozin forbedrer skeletmuskulaturens energi, vil den samme isometriske øvelse kræve mindre motorisk indsats, hvilket burde resultere i mindre stigninger i hjertesympatiske nerveaktivitet og hjertefrekvens samt en lavere vurdering af opfattet anstrengelse på Borg-skalaen (et etableret indeks for central kommando ).

Det foreslåede arbejde skal fremme flere innovative koncepter, der kan ændre den kliniske tilgang til tidlig behandling af type 2-diabetes:

1. Det sympatiske nervesystem som et nyt terapeutisk mål i den mekanistiske underbygning af, hvordan SGLT2-hæmmere beskytter mod større CVD.
2. Hyperfunktion af umyelinerede autonome (skeletmuskel) sensoriske nerver som en formodet unormal indikator for diabetisk autonom kardiovaskulær neuropati.
3. Tidlig SGLT2-medieret korrektion af sympatisk overaktivitet hos patienter med type 2-diabetes kunne positivt ændre den naturlige historie af diabetisk autonom neuropati.

Den foreslåede metode inkorporerer adskillige videnskabelige stringens:

1. Direkte måling af sympatiske nerveaktionspotentialer hos menneskelige patienter ved hjælp af intraneurale mikroelektroder. Dette er guldstandarden for at studere reguleringen af ​​det sympatiske nervesystem hos patienter.
2. Denne mikroneurografiske teknik er yderst kvantitativ og bemærkelsesværdigt reproducerbar, når et givet emne studeres gentagne gange uden indgriben. Den rumlige opløsning er en stor fordel ved at tillade registrering af postganglionære fibre, der innerverer skeletmuskelcirkulationen uden at "forstyrre støj" fra omgivende postganglionære fibre, der innerverer huden, og fra muskelspindler. Den tidsmæssige opløsning tillader beregning af det primære endepunkt, som relaterer sympatisk udledningshastighed til hjertecyklussen, hvilket giver den bedste indikator for, at sympatisk regulering ændres af en SGLT2-hæmmer.
3. Hudens sympatiske nerveaktivitet registreret ved hjælp af standard EKG-thoraxledninger. Begrundelsen er, at stjernegangliet afgiver parallelle sympatiske fibre til hjertet og til huden på brystvæggen. Bevidste hundeundersøgelser i Dr. Peng-Shen Chens laboratorium ved Indiana University viser > 70 % overensstemmelse af udbrud i samtidige optagelser fra stjernegangliet, hjertesympatikerne og brystvæggens hudsympatiker; lignende data opnås fra standard ikke-invasive EKG-thoraxafledninger ved brug af passende båndpasfiltrering og forstærkning. Samarbejdende translationelle data om raske menneskelige forsøgspersoner i mit laboratorium i Cedars-Sinai viser, at hudens sympatiske nerveaktivitet udviser karakteristiske udladningsegenskaber for hudens sympatiske nerveaktivitet registreret med vores intraneurale mikroelektroder: store ikke-pulse synkrone udbrud af aktivitet, der øges umiddelbart med starten af statisk håndtag indledt af tydelige forudsigende udbrud. Hudens sympatiske nerveaktivitet giver således hos bevidste menneskelige patienter en ny kvantitativ måling af den centralt påvirkede/baroreceptor-ufølsomme komponent af hjertesympatisk nerveaktivitet. Dr. Chen har vist store udbrud af hudens sympatiske nerveaktivitet udløser episoder af ventrikulær takykardi (VT) hos nogle VT-patienter med implanterede automatiske defibrillatorer. Så hvis SGLT2-hæmmere buffer overdreven stigning i hudens sympatiske nerveaktivitet i hvile eller under statisk håndgreb hos patienter med type 2-diabetes, kan dette potentielt beskytte mod én form for katekolamin-induceret pludselig hjertedød.
4. CleverCaps pilledispenseringssystem - dette unikke elektroniske pilleflaskesystem inkorporerer trådløs teknologi og avanceret metode til at kvantificere og optimere overholdelse af medicin. Systemet sender påmindelser for hver planlagt dosis af hver pilletype og sporer åbning og lukning af flaskerne i realtid samt vægten af ​​de resterende piller.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor - giver vitale tegn på få sekunder med hospitalsteknologi og modtog en AA-klassificering for kontinuerlig oppustningstilstand, som tager 6 aflæsninger pr. oppustningssekvens. Dette vil give mulighed for tæt titrering af medicin for at inducere tovejsændringer på 10 mmHg i det gennemsnitlige arterielle tryk.
6. efterforskerne vil udføre omhyggelig farmakologisk kvantitativ test af baroreceptorrefleksen.