Ertugliflozin rispetto all'idroclorotiazide nella riduzione dell'iperattività neurale simpatica nei pazienti con ipertensione e diabete di tipo 2 di recente diagnosi. (Ertugliflozin)

L'impugnatura statica fornisce approfondimenti meccanicistici unici su presunti bersagli terapeutici (in questo caso gli inibitori SGLT2) all'interno del sistema nervoso autonomo umano, incluso l'esame dei riflessi all'interno del sistema nervoso e la sua risposta di conseguenza. L'impugnatura statica richiederà ai pazienti di sdraiarsi e con l'uso di un dianometro (dispositivo di impugnatura che misura la forza generata dall'esercizio dell'impugnatura) e si stringeranno al massimo della loro capacità per 30 secondi, quindi avranno un periodo di rilassamento e afferrare di nuovo.

Tipicamente le risposte al sistema nervoso viaggiano attraverso le fibre nervose del muscolo scheletrico non mielinizzato (segnali afferenti) e il cervello risponde attraverso il comando motorio centrale (o sforzo motorio volontario) che è la sua comunicazione al corpo per indicare la percezione dello sforzo necessario per completare il compito a portata di mano. Questa componente volontaria dell'esercizio è il meccanismo principale che guida la frequenza cardiaca durante la presa statica.

Quando attivate dall'acidosi del muscolo scheletrico indotta dall'esercizio (come con la presa statica), le afferenze muscolari segnalano al cervello una discrepanza tra la perfusione muscolare e la richiesta metabolica e innescano un aumento riflesso dell'attività del nervo simpatico nei muscoli scheletrici non in esercizio. Ciò aumenta la pressione sanguigna e devia il sangue ai gruppi muscolari metabolicamente attivi. Inoltre, con l'esercizio volontario, l'attivazione delle vie cerebrali porta all'attivazione dell'inibizione centrale parallela del nervo vago. Il risultato è un aumento dell'attività del nervo simpatico cardiaco ma ha un effetto insignificante sull'attività del nervo simpatico muscolare, che è guidata quasi interamente dall'input diretto dei segnali afferenti.

Pertanto, i ricercatori ipotizzano che, nel diabete di tipo 2, l'energetica del muscolo scheletrico compromessa richieda ai pazienti di utilizzare uno sforzo motorio volontario eccessivo per eseguire la presa statica di routine, con conseguente aumento parallelo dell'attività del nervo simpatico cardiaco. Se Ertugliflozin migliora l'energetica del muscolo scheletrico, lo stesso esercizio isometrico richiederà uno sforzo motorio inferiore, il che dovrebbe comportare un aumento minore dell'attività del nervo simpatico cardiaco e della frequenza cardiaca, nonché una valutazione inferiore dello sforzo percepito sulla scala di Borg (un indice stabilito di comando centrale ).

Il lavoro proposto sta per avanzare diversi concetti innovativi che potrebbero cambiare l'approccio clinico alla gestione precoce del diabete di tipo 2:

1. Il sistema nervoso simpatico come nuovo bersaglio terapeutico nella base meccanicistica di come gli inibitori SGLT2 proteggono dalle principali malattie cardiovascolari.
2. Iperfunzione dei nervi sensoriali autonomici non mielinizzati (muscolo scheletrico) come presunto indicatore anormale della neuropatia cardiovascolare autonomica diabetica.
3. La correzione precoce mediata da SGLT2 dell'iperattività simpatica nei pazienti con diabete di tipo 2 potrebbe alterare favorevolmente la storia naturale della neuropatia autonomica diabetica.

La metodologia proposta incorpora diversi rigori scientifici:

1. Misurazione diretta dei potenziali d'azione del nervo simpatico in pazienti umani mediante microelettrodi intraneurali. Questo è il gold standard per studiare la regolazione del sistema nervoso simpatico nei pazienti.
2. Questa tecnica microneurografica è altamente quantitativa e notevolmente riproducibile quando un dato soggetto viene studiato ripetutamente senza intervento. La risoluzione spaziale è un grande vantaggio consentendo la registrazione delle fibre postgangliari che innervano la circolazione del muscolo scheletrico senza "interferire rumore" dalle fibre postgangliari circostanti che innervano la pelle e dai fusi muscolari. La risoluzione temporale consente il calcolo dell'endpoint primario che mette in relazione la frequenza di scarica simpatica con il ciclo cardiaco, fornendo il miglior indicatore che la regolazione simpatica è alterata da un inibitore SGLT2.
3. Attività del nervo simpatico cutaneo registrata utilizzando derivazioni toraciche ECG standard. La logica è che il ganglio stellato emette fibre simpatiche parallele al cuore e alla pelle della parete toracica. Gli studi sui cani coscienti nel laboratorio del Dr. Peng-Shen Chen presso l'Università dell'Indiana mostrano > 70% di concordanza di scoppi nelle registrazioni simultanee dal ganglio stellato, dai simpatici cardiaci e dai simpatici cutanei della parete toracica; dati simili sono ottenuti da elettrocateteri ECG toracici standard non invasivi utilizzando il filtraggio passa-banda e l'amplificazione appropriati. I dati traslazionali collaborativi su soggetti umani sani nel mio laboratorio al Cedars-Sinai mostrano che l'attività del nervo simpatico cutaneo mostra proprietà di scarica caratteristiche dell'attività del nervo simpatico cutaneo registrata con i nostri microelettrodi intraneurali: grandi esplosioni di attività sincrone non impulsive che aumentano immediatamente con l'inizio di presa statica preceduta da netti scoppi anticipatori. Pertanto, l'attività del nervo simpatico cutaneo fornisce nei pazienti umani coscienti una nuova misurazione quantitativa della componente influenzata centralmente/insensibile ai barocettori dell'attività del nervo simpatico cardiaco. Il dottor Chen ha dimostrato che grandi esplosioni di attività del nervo simpatico cutaneo innescano episodi di tachicardia ventricolare (TV) in alcuni pazienti con TV con defibrillatori automatici impiantati. Quindi, se gli inibitori SGLT2 attenuano gli eccessivi aumenti dell'attività del nervo simpatico cutaneo a riposo o durante la presa statica della mano nei pazienti con diabete di tipo 2, ciò potrebbe potenzialmente proteggere da una forma di morte cardiaca improvvisa indotta da catecolamine.
4. CleverCaps Pill Dispensing System: questo esclusivo sistema elettronico di flaconi per pillole incorpora la tecnologia wireless e una metodologia all'avanguardia per quantificare e ottimizzare la compliance terapeutica. Il sistema invia promemoria per ogni dose programmata di ogni tipo di pillola e traccia l'apertura e la chiusura dei flaconi in tempo reale, nonché il peso delle pillole rimanenti.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor: fornisce segni vitali in pochi secondi con tecnologia di livello ospedaliero e ha ricevuto una classificazione AA per la modalità di gonfiaggio continuo che richiede 6 letture per sequenza di gonfiaggio. Ciò consentirà una stretta titolazione dei farmaci per indurre cambiamenti bidirezionali di 10 mmHg nella pressione arteriosa media.
6. gli investigatori condurranno accurati test quantitativi farmacologici del riflesso barocettivo.