Ertugliflozin versus hydrochlorothiazid ve snížení sympatické nervové hyperaktivity u pacientů s hypertenzí a nedávno diagnostikovaným diabetem 2. typu. (Ertugliflozin)

Statická rukojeť poskytuje jedinečné mechanické vhledy do domnělých terapeutických cílů (v tomto případě inhibitorů SGLT2) v rámci lidského autonomního nervového systému, včetně zkoumání reflexů v nervovém systému a jeho reakce jako výsledku. Statická rukojeť bude vyžadovat, aby si pacienti lehli as použitím dyanometru (zařízení rukojeti, které měří výstupní sílu generovanou cvičením rukojeti) a stlačili na maximum svých schopností po dobu 30 sekund, poté měli relaxační období a znovu uchopit.

Reakce na nervový systém se typicky pohybují přes nemyelinizovaná nervová vlákna kosterního svalstva (aferentní signály) a mozek reaguje prostřednictvím centrálního motorického příkazu (neboli dobrovolného motorického úsilí), což je jeho komunikace s tělem, aby naznačil vnímání úsilí potřebného k dokončení. úkol na dosah ruky. Tato volní složka cvičení je hlavním mechanismem, který řídí srdeční frekvenci při statickém držení.

Při aktivaci námahou indukovanou acidózou kosterního svalstva (jako u statického úchopu) svalové aferenty signalizují mozku nesoulad mezi svalovou perfuzí a metabolickou potřebou a spouštějí reflexní zvýšení aktivity sympatického nervu u necvičících kosterních svalů. To zvyšuje krevní tlak a odvádí krev do metabolicky aktivních svalových skupin. Při dobrovolném cvičení také aktivace mozkových drah vede k zapojení paralelní centrální inhibice bloudivého nervu. Výsledkem je zvýšení aktivity srdečního sympatického nervu, ale to má nevýznamný vliv na svalovou aktivitu sympatického nervu, která je řízena téměř výhradně přímým vstupem z aferentních signálů.

Vyšetřovatelé tedy předpokládají, že u diabetu 2. typu vyžaduje zhoršená energetika kosterního svalstva, aby pacienti používali nadměrné dobrovolné motorické úsilí k provádění rutinního statického uchopení rukou, což má za následek paralelní zvýšení aktivity srdečního sympatického nervu. Pokud Ertugliflozin zlepší energii kosterního svalstva, stejné izometrické cvičení bude vyžadovat menší motorické úsilí, což by mělo vést k menšímu zvýšení aktivity srdečních sympatických nervů a srdeční frekvence, stejně jako k nižšímu hodnocení vnímané námahy na Borgově stupnici (zavedený index centrálního příkazu ).

Navrhovaná práce představuje pokrok v několika inovativních konceptech, které by mohly změnit klinický přístup k časné léčbě diabetu 2.

1. Sympatický nervový systém jako nový terapeutický cíl v mechanickém základu toho, jak inhibitory SGLT2 chrání před závažnými CVD.
2. Hyperfunkce nemyelinizovaných autonomních (kosterních svalů) senzorických nervů jako domnělý abnormální indikátor diabetické autonomní kardiovaskulární neuropatie.
3. Časná korekce hyperaktivity sympatiku zprostředkovaná SGLT2 u pacientů s diabetem 2. typu by mohla příznivě změnit přirozenou historii diabetické autonomní neuropatie.

Navrhovaná metodologie zahrnuje několik vědeckých přísných kritérií:

1. Přímé měření akčního potenciálu sympatického nervu u lidských pacientů pomocí intraneurálních mikroelektrod. Toto je zlatý standard pro studium regulace sympatického nervového systému u pacientů.
2. Tato mikroneurografická technika je vysoce kvantitativní a pozoruhodně reprodukovatelná, když je daný subjekt studován opakovaně bez zásahu. Prostorové rozlišení je hlavní výhodou tím, že umožňuje záznam postgangliových vláken inervujících oběh kosterního svalstva bez "rušivého hluku" z okolních postgangliových vláken inervujících kůži a ze svalových vřetének. Časové rozlišení umožňuje výpočet primárního koncového bodu, který souvisí s rychlostí výboje sympatiku se srdečním cyklem, což poskytuje nejlepší indikátor, že regulace sympatiku je pozměněna inhibitorem SGLT2.
3. Aktivita kožního sympatického nervu zaznamenaná pomocí standardních hrudních svodů EKG. Důvodem je, že hvězdicové ganglion vydává paralelní sympatická vlákna do srdce a do kůže hrudní stěny. Vědomé studie psů v laboratoři Dr. Peng-Shen Chena na Indiana University ukazují > 70% shodu výbuchů v simultánních záznamech hvězdicového ganglia, srdečních sympatiků a sympatiku kůže hrudní stěny; podobná data jsou získána ze standardních neinvazivních hrudních svodů EKG pomocí vhodného pásmového filtrování a amplifikace. Kolaborativní translační data o zdravých lidských subjektech v mé laboratoři v Cedars-Sinai ukazují, že aktivita kožního sympatického nervu vykazuje charakteristické výbojové vlastnosti aktivity kožního sympatického nervu zaznamenané našimi intraneurálními mikroelektrodami: velké nepulzní synchronní výbuchy aktivity, které se okamžitě zvyšují s nástupem statické uchopení, kterému předcházely jasné předvídavé výbuchy. Aktivita kožního sympatického nervu tedy poskytuje u lidských pacientů při vědomí nové kvantitativní měření centrálně ovlivněné/baroreceptorem necitlivé složky aktivity srdečního sympatického nervu. Dr. Chen ukázal, že u některých pacientů s VT s implantovanými automatickými defibrilátory spouštějí velké výbuchy aktivity kožního sympatického nervu epizody ventrikulární tachykardie (VT). Pokud tedy inhibitory SGLT2 tlumí nadměrné zvýšení aktivity kožního sympatického nervu v klidu nebo během statického držení u pacientů s diabetem 2. typu, mohlo by to potenciálně chránit před jednou z forem náhlé srdeční smrti vyvolané katecholaminy.
4. CleverCaps Pill Dispensing System – tento jedinečný elektronický systém lahviček na pilulky zahrnuje bezdrátovou technologii a nejmodernější metodologii pro kvantifikaci a optimalizaci dodržování léků. Systém zasílá připomenutí pro každou naplánovanou dávku každého typu pilulek a sleduje otevírání a zavírání lahviček v reálném čase, stejně jako hmotnost zbývajících pilulek.
5. Monitor vitálních funkcí Welch Allyn Spot – poskytuje vitální funkce během několika sekund pomocí nemocniční technologie a získal hodnocení AA pro režim nepřetržitého nafukování, který vyžaduje 6 měření na sekvenci nafukování. To umožní přesnou titraci léků k vyvolání 10 mmHg obousměrných změn středního arteriálního tlaku.
6. vyšetřovatelé provedou pečlivé farmakologické kvantitativní testování baroreceptorového reflexu.