Ertugliflozina versus hidroclorotiazida na redução da hiperatividade neural simpática em pacientes com hipertensão e diabetes tipo 2 recentemente diagnosticado. (Ertugliflozin)

O aperto de mão estático fornece percepções mecanísticas únicas sobre alvos terapêuticos putativos (neste caso, os inibidores de SGLT2) dentro do sistema nervoso autônomo humano, incluindo o exame dos reflexos dentro do sistema nervoso e sua resposta como resultado. A preensão manual estática exigirá que o paciente se deite e com o uso de um dinametro (aparelho de preensão manual que mede a saída de força gerada pelo exercício de preensão palmar) e ele apertará ao máximo sua capacidade por 30 segundos, depois terá um período de relaxamento e aperto novamente.

Normalmente, as respostas ao sistema nervoso viajam por meio de fibras nervosas musculares esqueléticas não mielinizadas (sinais aferentes) e o cérebro responde por meio do comando motor central (ou esforço motor voluntário), que é sua comunicação com o corpo para indicar a percepção do esforço necessário para concluir A tarefa em mãos. Este componente volitivo do exercício é o principal mecanismo que impulsiona a frequência cardíaca durante o aperto de mão estático.

Quando ativados pela acidose do músculo esquelético induzida pelo exercício (como no aperto de mão estático), os aferentes musculares sinalizam ao cérebro uma incompatibilidade entre a perfusão muscular e a demanda metabólica e desencadeiam um aumento reflexo na atividade nervosa simpática para os músculos esqueléticos não exercitados. Isso aumenta a pressão sanguínea e desvia o sangue para os grupos musculares metabolicamente ativos. Além disso, com o exercício voluntário, a ativação de vias cerebrais que levam ao envolvimento da inibição central paralela do nervo vago. O resultado é um aumento na atividade do nervo simpático cardíaco, mas tem um efeito insignificante na atividade do nervo simpático muscular, que é impulsionado quase inteiramente pela entrada direta dos sinais aferentes.

Assim, os pesquisadores levantam a hipótese de que, no diabetes tipo 2, a energia muscular esquelética prejudicada exige que os pacientes usem esforço motor voluntário excessivo para realizar o aperto de mão estático de rotina, resultando em um aumento paralelo na atividade do nervo simpático cardíaco. Se a Ertugliflozina melhorar a energia do músculo esquelético, o mesmo exercício isométrico exigirá menos esforço motor, o que deve resultar em aumentos menores na atividade do nervo simpático cardíaco e na frequência cardíaca, bem como em uma classificação mais baixa do esforço percebido na escala de Borg (um índice estabelecido de comando central ).

O trabalho proposto apresenta vários conceitos inovadores que podem mudar a abordagem clínica para o tratamento precoce do diabetes tipo 2:

1. O sistema nervoso simpático como um novo alvo terapêutico na base mecanística de como os inibidores de SGLT2 protegem contra doenças cardiovasculares importantes.
2. Hiperfunção dos nervos sensoriais autônomos (músculo esquelético) não mielinizados como um indicador anormal putativo de neuropatia cardiovascular autonômica diabética.
3. A correção precoce mediada por SGLT2 da hiperatividade simpática em pacientes com diabetes tipo 2 pode alterar favoravelmente a história natural da neuropatia autonômica diabética.

A metodologia proposta incorpora vários rigores científicos:

1. Medição direta dos potenciais de ação do nervo simpático em pacientes humanos usando microeletrodos intraneurais. Este é o padrão ouro para estudar a regulação do sistema nervoso simpático em pacientes.
2. Esta técnica microneurográfica é altamente quantitativa e notavelmente reprodutível quando um determinado assunto é estudado repetidamente sem intervenção. A resolução espacial é uma grande vantagem ao permitir o registro das fibras pós-ganglionares que inervam a circulação do músculo esquelético sem "ruído interferente" das fibras pós-ganglionares circundantes que inervam a pele e dos fusos musculares. A resolução temporal permite o cálculo do endpoint primário que relaciona a taxa de descarga simpática ao ciclo cardíaco, fornecendo o melhor indicador de que a regulação simpática é alterada por um inibidor de SGLT2.
3. Atividade do nervo simpático da pele registrada usando derivações torácicas padrão de ECG. A justificativa é que o gânglio estrelado emite fibras simpáticas paralelas para o coração e para a pele da parede torácica. Estudos conscientes com cães no laboratório do Dr. Peng-Shen Chen na Universidade de Indiana mostram > 70% de concordância de rajadas em registros simultâneos do gânglio estrelado, simpático cardíaco e simpático da pele da parede torácica; dados semelhantes são obtidos a partir de derivações de ECG padrão não invasivas usando filtragem e amplificação passa-banda apropriadas. Dados translacionais colaborativos em seres humanos saudáveis ​​em meu laboratório no Cedars-Sinai mostram que a atividade do nervo simpático da pele exibe propriedades de descarga características da atividade do nervo simpático da pele registrada com nossos microeletrodos intraneurais: grandes rajadas de atividade síncronas sem pulso que aumentam imediatamente com o início da aperto de mão estático precedido por rajadas antecipatórias claras. Assim, a atividade do nervo simpático da pele fornece em pacientes humanos conscientes uma nova medição quantitativa do componente influenciado centralmente/insensível ao barorreceptor da atividade do nervo simpático cardíaco. O Dr. Chen demonstrou grandes surtos de atividade nervosa simpática da pele desencadeando episódios de taquicardia ventricular (TV) em alguns pacientes com TV com desfibriladores automáticos implantados. Portanto, se os inibidores de SGLT2 amortecem aumentos excessivos na atividade nervosa simpática da pele em repouso ou durante o aperto de mão estático em pacientes com diabetes tipo 2, isso poderia potencialmente proteger contra uma forma de morte cardíaca súbita induzida por catecolaminas.
4. CleverCaps Pill Dispensing System - este sistema eletrônico exclusivo de frasco de comprimidos incorpora tecnologia sem fio e metodologia de ponta para quantificar e otimizar a adesão à medicação. O sistema envia lembretes para cada dose programada de cada tipo de comprimido e acompanha a abertura e fechamento dos frascos em tempo real, bem como o peso dos comprimidos restantes.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor - fornece sinais vitais em segundos com tecnologia de nível hospitalar e recebeu uma classificação AA para o modo de insuflação contínua que faz 6 leituras por sequência de insuflação. Isso permitirá uma titulação próxima dos medicamentos para induzir alterações bidirecionais de 10 mmHg na pressão arterial média.
6. os investigadores realizarão testes quantitativos farmacológicos cuidadosos do reflexo barorreceptor.