Ertugliflozine versus hydrochlorothiazide dans la réduction de l'hyperactivité neurale sympathique chez les patients souffrant d'hypertension et de diabète de type 2 récemment diagnostiqué. (Ertugliflozin)

La poignée statique fournit des informations mécanistes uniques sur les cibles thérapeutiques putatives (dans ce cas, les inhibiteurs du SGLT2) au sein du système nerveux autonome humain, notamment en examinant les réflexes du système nerveux et sa réponse en conséquence. La poignée statique exigera que les patients se couchent et utilisent un dyanomètre (dispositif de poignée qui mesure la force générée par l'exercice de la poignée) et ils serreront au maximum de leur capacité pendant 30 secondes, puis auront une période de relaxation, et saisir à nouveau.

Généralement, les réponses au système nerveux se propagent via les fibres nerveuses musculaires squelettiques non myélinisées (signaux afférents) et le cerveau répond via la commande motrice centrale (ou effort moteur volontaire) qui est sa communication au corps pour indiquer la perception de l'effort nécessaire pour compléter la tâche à accomplir. Cette composante volontaire de l'exercice est le principal mécanisme entraînant la fréquence cardiaque pendant la prise de main statique.

Lorsqu'ils sont activés par une acidose des muscles squelettiques induite par l'exercice (comme avec une poignée statique), les afférences musculaires signalent au cerveau une inadéquation entre la perfusion musculaire et la demande métabolique et déclenchent une augmentation réflexe de l'activité nerveuse sympathique aux muscles squelettiques qui ne font pas d'exercice. Cela augmente la tension artérielle et dirige le sang vers les groupes musculaires métaboliquement actifs. Aussi, avec l'exercice volontaire, l'activation des voies cérébrales aboutit à l'engagement d'une inhibition centrale parallèle du nerf vague. Le résultat est une augmentation de l'activité du nerf sympathique cardiaque, mais il a un effet insignifiant sur l'activité du nerf sympathique musculaire, qui est presque entièrement entraînée par l'entrée directe des signaux afférents.

Ainsi, les chercheurs émettent l'hypothèse que, dans le diabète de type 2, une altération de l'énergétique des muscles squelettiques oblige les patients à utiliser un effort moteur volontaire excessif pour effectuer une prise de main statique de routine, entraînant une augmentation parallèle de l'activité du nerf sympathique cardiaque. Si l'ertugliflozine améliore l'énergétique des muscles squelettiques, le même exercice isométrique nécessitera moins d'effort moteur, ce qui devrait entraîner de plus petites augmentations de l'activité du nerf sympathique cardiaque et de la fréquence cardiaque, ainsi qu'une évaluation plus faible de l'effort perçu sur l'échelle de Borg (un indice établi de commande centrale ).

Les travaux proposés visent à faire avancer plusieurs concepts innovants qui pourraient changer l'approche clinique de la prise en charge précoce du diabète de type 2 :

1. Le système nerveux sympathique en tant que nouvelle cible thérapeutique dans le fondement mécaniste de la façon dont les inhibiteurs du SGLT2 protègent contre les maladies cardiovasculaires majeures.
2. Hyperfonctionnement des nerfs sensoriels autonomes non myélinisés (muscle squelettique) en tant qu'indicateur anormal putatif de la neuropathie cardiovasculaire autonome diabétique.
3. Une correction précoce de l'hyperactivité sympathique médiée par le SGLT2 chez les patients atteints de diabète de type 2 pourrait modifier favorablement l'histoire naturelle de la neuropathie autonome diabétique.

La méthodologie proposée intègre plusieurs rigueurs scientifiques :

1. Mesure directe des potentiels d'action des nerfs sympathiques chez des patients humains à l'aide de microélectrodes intraneurales. C'est l'étalon-or pour étudier la régulation du système nerveux sympathique chez les patients.
2. Cette technique microneurographique est hautement quantitative et remarquablement reproductible lorsqu'un sujet donné est étudié de manière répétée sans intervention. La résolution spatiale est un avantage majeur en permettant l'enregistrement des fibres postganglionnaires innervant la circulation du muscle squelettique sans "bruit interférant" des fibres postganglionnaires environnantes innervant la peau et des fuseaux musculaires. La résolution temporelle permet le calcul du critère principal qui relie le taux de décharge sympathique au cycle cardiaque, fournissant le meilleur indicateur que la régulation sympathique est altérée par un inhibiteur du SGLT2.
3. Activité du nerf sympathique cutané enregistrée à l'aide de dérivations thoraciques ECG standard. La raison en est que le ganglion stellaire émet des fibres sympathiques parallèles au cœur et à la peau de la paroi thoracique. Des études sur des chiens conscients dans le laboratoire du Dr Peng-Shen Chen à l'Université de l'Indiana montrent > 70 % de concordance des rafales dans les enregistrements simultanés du ganglion stellaire, des sympathiques cardiaques et des sympathiques cutanés de la paroi thoracique ; des données similaires sont obtenues à partir de dérivations thoraciques ECG non invasives standard en utilisant un filtrage passe-bande et une amplification appropriés. Des données translationnelles collaboratives sur des sujets humains en bonne santé dans mon laboratoire de Cedars-Sinai montrent que l'activité nerveuse sympathique cutanée présente des propriétés de décharge caractéristiques de l'activité nerveuse sympathique cutanée enregistrée avec nos microélectrodes intraneurales : de grandes rafales d'activité synchrones non pulsées qui augmentent immédiatement avec le début de prise de main statique précédée de salves d'anticipation claires. Ainsi, l'activité nerveuse sympathique cutanée fournit chez des patients humains conscients une nouvelle mesure quantitative de la composante influencée centralement/insensible aux barorécepteurs de l'activité nerveuse sympathique cardiaque. Le Dr Chen a montré de grandes poussées d'activité nerveuse sympathique de la peau qui déclenchent des épisodes de tachycardie ventriculaire (TV) chez certains patients VT avec des défibrillateurs automatiques implantés. Ainsi, si les inhibiteurs du SGLT2 amortissent les augmentations excessives de l'activité du nerf sympathique de la peau au repos ou pendant la prise statique de la main chez les patients atteints de diabète de type 2, cela pourrait potentiellement protéger contre une forme de mort cardiaque subite induite par les catécholamines.
4. Système de distribution de pilules CleverCaps - ce système unique de pilulier électronique intègre une technologie sans fil et une méthodologie de pointe pour quantifier et optimiser l'observance des médicaments. Le système envoie des rappels pour chaque dose programmée de chaque type de pilule et suit l'ouverture et la fermeture des bouteilles en temps réel ainsi que le poids des pilules restantes.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor - fournit des signes vitaux en quelques secondes avec une technologie de qualité hospitalière et a reçu une cote AA pour le mode de gonflage continu qui prend 6 lectures par séquence de gonflage. Cela permettra une titration étroite des médicaments pour induire des changements bidirectionnels de 10 mmHg dans la pression artérielle moyenne.
6. les enquêteurs effectueront des tests quantitatifs pharmacologiques minutieux du réflexe barorécepteur.