Ertugliflozin im Vergleich zu Hydrochlorothiazid zur Reduzierung der sympathischen neuronalen Überaktivität bei Patienten mit Bluthochdruck und kürzlich diagnostiziertem Typ-2-Diabetes. (Ertugliflozin)

Der statische Handgriff bietet einzigartige mechanistische Einblicke in mutmaßliche therapeutische Ziele (in diesem Fall die SGLT2-Inhibitoren) im menschlichen autonomen Nervensystem, einschließlich der Untersuchung der Reflexe im Nervensystem und seiner daraus resultierenden Reaktion. Der statische Handgriff erfordert, dass sich der Patient hinlegt und ein Kraftmessgerät (ein Handgriffgerät, das die bei der Handgriffübung erzeugte Kraft misst) verwendet. Er drückt 30 Sekunden lang bis zum Maximum seiner Kraft zusammen und gibt dann eine Entspannungsphase wieder festhalten.

Typischerweise werden Reaktionen des Nervensystems über nicht myelinisierte Nervenfasern der Skelettmuskulatur übertragen (afferente Signale), und das Gehirn reagiert über den zentralen motorischen Befehl (oder freiwillige motorische Anstrengung), der dem Körper mitteilt, um die Wahrnehmung der für die Fertigstellung erforderlichen Anstrengung anzuzeigen die aktuelle Aufgabe. Diese willentliche Komponente des Trainings ist der Hauptmechanismus, der die Herzfrequenz beim statischen Handgriff steuert.

Bei Aktivierung durch belastungsbedingte Azidose der Skelettmuskulatur (z. B. beim statischen Handgriff) signalisieren Muskelafferenzen dem Gehirn ein Missverhältnis zwischen Muskelperfusion und Stoffwechselbedarf und lösen eine reflektorische Steigerung der sympathischen Nervenaktivität bei nicht trainierenden Skelettmuskeln aus. Dies erhöht den Blutdruck und leitet Blut zu den stoffwechselaktiven Muskelgruppen. Außerdem führt die Aktivierung von Hirnbahnen bei willkürlicher körperlicher Betätigung zu einer parallelen zentralen Hemmung des Vagusnervs. Das Ergebnis ist eine Steigerung der Aktivität des sympathischen Herznervs, die jedoch nur einen unbedeutenden Einfluss auf die Aktivität des sympathischen Muskelnervs hat, die fast ausschließlich durch den direkten Input der afferenten Signale gesteuert wird.

Daher gehen die Forscher davon aus, dass bei Typ-2-Diabetes eine beeinträchtigte Energie der Skelettmuskulatur von den Patienten verlangt, übermäßige freiwillige motorische Anstrengungen zu unternehmen, um einen routinemäßigen statischen Handgriff auszuführen, was zu einer parallelen Steigerung der Aktivität des sympathischen Herznervs führt. Wenn Ertugliflozin die Energie der Skelettmuskulatur verbessert, erfordert die gleiche isometrische Übung weniger motorische Anstrengung, was zu einem geringeren Anstieg der Aktivität des sympathischen Herznervs und der Herzfrequenz sowie zu einer niedrigeren Bewertung der wahrgenommenen Anstrengung auf der Borg-Skala (einem etablierten Index für zentrale Befehle) führen sollte ).

Die vorgeschlagene Arbeit soll mehrere innovative Konzepte vorantreiben, die den klinischen Ansatz zur Frühbehandlung von Typ-2-Diabetes verändern könnten:

1. Das sympathische Nervensystem als neues therapeutisches Ziel in der mechanistischen Grundlage dafür, wie SGLT2-Inhibitoren vor schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen.
2. Überfunktion nicht myelinisierter autonomer (Skelettmuskel-) sensorischer Nerven als mutmaßlicher abnormaler Indikator für diabetische autonome kardiovaskuläre Neuropathie.
3. Eine frühzeitige SGLT2-vermittelte Korrektur der sympathischen Überaktivität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes könnte den natürlichen Verlauf der diabetischen autonomen Neuropathie positiv verändern.

Die vorgeschlagene Methodik umfasst mehrere wissenschaftliche Strenge:

1. Direkte Messung sympathischer Nervenaktionspotentiale bei menschlichen Patienten mithilfe intraneuraler Mikroelektroden. Dies ist der Goldstandard für die Untersuchung der Regulation des sympathischen Nervensystems bei Patienten.
2. Diese mikroneurographische Technik ist hoch quantitativ und bemerkenswert reproduzierbar, wenn ein bestimmtes Thema wiederholt ohne Intervention untersucht wird. Die räumliche Auflösung ist ein großer Vorteil, da sie die Aufzeichnung postganglionärer Fasern ermöglicht, die den Skelettmuskelkreislauf innervieren, ohne „Störgeräusche“ von umgebenden postganglionären Fasern, die die Haut innervieren, und von Muskelspindeln. Die zeitliche Auflösung ermöglicht die Berechnung des primären Endpunkts, der die sympathische Entladungsrate mit dem Herzzyklus in Beziehung setzt und den besten Indikator dafür liefert, dass die sympathische Regulation durch einen SGLT2-Inhibitor verändert wird.
3. Die Aktivität des sympathischen Hautnervs wurde unter Verwendung von Standard-EKG-Brustableitungen aufgezeichnet. Der Grund dafür ist, dass das Ganglion stellata parallele sympathische Fasern zum Herzen und zur Haut der Brustwand abgibt. Studien mit Hunden bei Bewusstsein im Labor von Dr. Peng-Shen Chen an der Indiana University zeigen eine > 70 %ige Übereinstimmung der Ausbrüche bei gleichzeitigen Aufzeichnungen vom Ganglion stellata, den Herz-Sympathikus-Zellen und den Brustwand-Haut-Sympathikus-Zellen; Ähnliche Daten werden von standardmäßigen nicht-invasiven EKG-Brustableitungen unter Verwendung geeigneter Bandpassfilterung und -verstärkung erhalten. Kollaborative translationale Daten an gesunden menschlichen Probanden in meinem Labor am Cedars-Sinai zeigen, dass die Aktivität des sympathischen Nervs der Haut charakteristische Entladungseigenschaften aufweist, die mit unseren intraneuralen Mikroelektroden aufgezeichnet wurden: große, nicht pulsierende synchrone Aktivitätsausbrüche, die sofort mit dem Einsetzen zunehmen statischer Handgriff, dem klare vorausschauende Ausbrüche vorausgehen. Somit bietet die Aktivität des sympathischen Nervs der Haut bei wachen menschlichen Patienten eine neuartige quantitative Messung der zentral beeinflussten/Barorezeptor-unempfindlichen Komponente der Aktivität des sympathischen Herznervs. Dr. Chen hat gezeigt, dass große Ausbrüche der Aktivität sympathischer Hautnerven bei einigen VT-Patienten mit implantierten automatischen Defibrillatoren Episoden ventrikulärer Tachykardie (VT) auslösen. Wenn also SGLT2-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes einen übermäßigen Anstieg der sympathischen Nervenaktivität der Haut in Ruhe oder während des statischen Handgriffs abfedern, könnte dies möglicherweise vor einer Form des durch Katecholamin verursachten plötzlichen Herztodes schützen.
4. CleverCaps Pillendosiersystem – dieses einzigartige elektronische Tablettenfläschchensystem beinhaltet drahtlose Technologie und modernste Methodik zur Quantifizierung und Optimierung der Medikamenteneinhaltung. Das System sendet Erinnerungen für jede geplante Dosis jedes Pillentyps und verfolgt in Echtzeit das Öffnen und Schließen der Flaschen sowie das Gewicht der verbleibenden Pillen.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor – liefert Vitalfunktionen in Sekundenschnelle mit Technologie auf Krankenhausniveau und erhielt eine AA-Bewertung für den kontinuierlichen Aufblasmodus, der 6 Messwerte pro Aufblassequenz erfasst. Dies ermöglicht eine genaue Titration von Medikamenten, um eine bidirektionale Änderung des mittleren arteriellen Drucks um 10 mmHg hervorzurufen.
6. Die Forscher werden sorgfältige pharmakologische quantitative Tests des Barorezeptorreflexes durchführen.