Ertugliflozina versus hidroclorotiazida en la reducción de la hiperactividad neural simpática en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2 de diagnóstico reciente. (Ertugliflozin)

La empuñadura estática proporciona información mecánica única sobre objetivos terapéuticos putativos (en este caso, los inhibidores de SGLT2) dentro del sistema nervioso autónomo humano, incluido el examen de los reflejos dentro del sistema nervioso y su respuesta como resultado. La empuñadura estática requerirá que los pacientes se acuesten y con el uso de un dianómetro (dispositivo de empuñadura que mide la salida de fuerza generada por el ejercicio de empuñadura) y apretarán al máximo de su capacidad durante 30 segundos, luego tendrán un período de relajación y agarrar de nuevo.

Por lo general, las respuestas al sistema nervioso viajan a través de fibras nerviosas del músculo esquelético amielínicas (señales aferentes) y el cerebro responde a través del comando motor central (o esfuerzo motor voluntario), que es su comunicación al cuerpo para indicar la percepción del esfuerzo necesario para completar la tarea a mano. Este componente volitivo del ejercicio es el mecanismo principal que impulsa la frecuencia cardíaca durante el agarre manual estático.

Cuando se activan por la acidosis del músculo esquelético inducida por el ejercicio (como con la prensión manual estática), los aferentes musculares señalan al cerebro un desajuste entre la perfusión muscular y la demanda metabólica y desencadenan un aumento reflejo de la actividad nerviosa simpática en los músculos esqueléticos que no están ejercitándose. Esto eleva la presión arterial y desvía la sangre a los grupos musculares metabólicamente activos. Además, con el ejercicio voluntario, la activación de las vías cerebrales conduce al compromiso de la inhibición central paralela del nervio vago. El resultado es un aumento en la actividad del nervio simpático cardíaco, pero tiene un efecto insignificante sobre la actividad del nervio simpático muscular, que es impulsada casi en su totalidad por la entrada directa de las señales aferentes.

Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que, en la diabetes tipo 2, el deterioro de la energía del músculo esquelético requiere que los pacientes utilicen un esfuerzo motor voluntario excesivo para realizar un agarre manual estático de rutina, lo que resulta en un aumento paralelo en la actividad del nervio simpático cardíaco. Si la ertugliflozina mejora la energía del músculo esquelético, el mismo ejercicio isométrico requerirá menos esfuerzo motor, lo que debería resultar en aumentos más pequeños en la actividad del nervio simpático cardíaco y la frecuencia cardíaca, así como una calificación más baja del esfuerzo percibido en la escala de Borg (un índice establecido de control central). ).

El trabajo propuesto avanza en varios conceptos innovadores que podrían cambiar el enfoque clínico para el manejo temprano de la diabetes tipo 2:

1. El sistema nervioso simpático como un nuevo objetivo terapéutico en la base mecánica de cómo los inhibidores de SGLT2 protegen contra las principales enfermedades cardiovasculares.
2. Hiperfunción de los nervios sensoriales autonómicos no mielinizados (músculo esquelético) como un indicador anormal putativo de neuropatía cardiovascular autonómica diabética.
3. La corrección temprana mediada por SGLT2 de la hiperactividad simpática en pacientes con diabetes tipo 2 podría alterar favorablemente la historia natural de la neuropatía autonómica diabética.

La metodología propuesta incorpora varios rigores científicos:

1. Medición directa de los potenciales de acción del nervio simpático en pacientes humanos usando microelectrodos intraneurales. Este es el estándar de oro para estudiar la regulación del sistema nervioso simpático en los pacientes.
2. Esta técnica microneurográfica es altamente cuantitativa y notablemente reproducible cuando un sujeto determinado se estudia repetidamente sin intervención. La resolución espacial es una gran ventaja al permitir el registro de fibras posganglionares que inervan la circulación del músculo esquelético sin "ruido de interferencia" de las fibras posganglionares circundantes que inervan la piel y de los husos musculares. La resolución temporal permite el cálculo del criterio principal de valoración que relaciona la frecuencia de descarga simpática con el ciclo cardíaco, proporcionando el mejor indicador de que un inhibidor de SGLT2 altera la regulación simpática.
3. Actividad del nervio simpático de la piel registrada usando derivaciones torácicas de ECG estándar. La razón es que el ganglio estrellado emite fibras simpáticas paralelas al corazón ya la piel de la pared torácica. Los estudios con perros conscientes en el laboratorio del Dr. Peng-Shen Chen en la Universidad de Indiana muestran una concordancia > 70 % de ráfagas en registros simultáneos del ganglio estrellado, el simpático cardíaco y el simpático de la piel de la pared torácica; Se obtienen datos similares de derivaciones de tórax de ECG estándar no invasivas utilizando el filtro de paso de banda y la amplificación apropiados. Los datos traslacionales colaborativos en sujetos humanos sanos en mi laboratorio en Cedars-Sinai muestran que la actividad del nervio simpático de la piel muestra propiedades de descarga características de la actividad del nervio simpático de la piel registrada con nuestros microelectrodos intraneurales: grandes ráfagas de actividad sincrónicas sin pulso que aumentan inmediatamente con el inicio de empuñadura estática precedida por claras ráfagas anticipatorias. Por lo tanto, la actividad del nervio simpático de la piel proporciona en pacientes humanos conscientes una medición cuantitativa novedosa del componente insensible a los barorreceptores/influido centralmente de la actividad del nervio simpático cardíaco. El Dr. Chen ha demostrado que grandes ráfagas de actividad nerviosa simpática de la piel desencadenan episodios de taquicardia ventricular (TV) en algunos pacientes con TV con desfibriladores automáticos implantados. Por lo tanto, si los inhibidores de SGLT2 amortiguan los aumentos excesivos en la actividad nerviosa simpática de la piel en reposo o durante la prensión manual estática en pacientes con diabetes tipo 2, esto podría proteger potencialmente contra una forma de muerte cardíaca súbita inducida por catecolaminas.
4. Sistema de dispensación de píldoras CleverCaps: este exclusivo sistema electrónico de frascos de píldoras incorpora tecnología inalámbrica y metodología de última generación para cuantificar y optimizar el cumplimiento de la medicación. El sistema envía recordatorios para cada dosis programada de cada tipo de píldora y rastrea la apertura y el cierre de los frascos en tiempo real, así como el peso de las píldoras restantes.
5. Monitor de signos vitales Spot de Welch Allyn: proporciona signos vitales en segundos con tecnología de grado hospitalario y recibió una calificación AA para el modo de inflación continua que toma 6 lecturas por secuencia de inflación. Esto permitirá una titulación precisa de los medicamentos para inducir cambios bidireccionales de 10 mmHg en la presión arterial media.
6. los investigadores realizarán pruebas cuantitativas farmacológicas cuidadosas del reflejo barorreceptor.