Ertugliflozine versus hydrochloorthiazide bij het verminderen van sympathische neurale overactiviteit bij patiënten met hypertensie en recent gediagnosticeerde diabetes type 2. (Ertugliflozin)

Statische handgreep biedt unieke mechanistische inzichten in vermeende therapeutische doelen (in dit geval de SGLT2-remmers) binnen het menselijke autonome zenuwstelsel, waaronder het onderzoeken van de reflexen in het zenuwstelsel en de reactie daarop. Statische handgreep vereist dat patiënten gaan liggen en met behulp van een dyanometer (handgreepapparaat dat de kracht meet die wordt gegenereerd door de handgreepoefening) en ze zullen gedurende 30 seconden maximaal knijpen, daarna een ontspanningsperiode hebben, en weer vastgrijpen.

Typische reacties op het zenuwstelsel gaan via niet-gemyeliniseerde skeletspierzenuwvezels (afferente signalen) en de hersenen reageren via het centrale motorische commando (of vrijwillige motorische inspanning), wat de communicatie met het lichaam is om de perceptie aan te geven van de inspanning die nodig is om het proces te voltooien. de huidige opdracht. Deze vrijwillige component van lichaamsbeweging is het belangrijkste mechanisme dat de hartslag aandrijft tijdens statische handgreep.

Wanneer geactiveerd door inspanningsgeïnduceerde skeletspieracidose (zoals bij statische handgreep), signaleren spierafferenten de hersenen van een mismatch tussen spierperfusie en metabolische vraag en veroorzaken ze een reflextoename van sympathische zenuwactiviteit naar niet-inspannende skeletspieren. Dit verhoogt de bloeddruk en leidt het bloed naar de metabolisch actieve spiergroepen. Ook, met vrijwillige oefening, de activering van hersenbanen die leiden tot de betrokkenheid van parallelle centrale remming van de nervus vagus. Het resultaat is een toename van de cardiale sympathische zenuwactiviteit, maar het heeft een onbeduidend effect op de sympathische zenuwactiviteit van de spieren, die bijna volledig wordt aangestuurd door directe input van de afferente signalen.

De onderzoekers veronderstellen dus dat, bij diabetes type 2, een verminderde skeletspierenergetica vereist dat patiënten overmatige vrijwillige motorische inspanning gebruiken om routinematige statische handgreep uit te voeren, wat resulteert in een parallelle toename van cardiale sympathische zenuwactiviteit. Als ertugliflozine de energetische werking van de skeletspieren verbetert, zal dezelfde isometrische oefening minder motorische inspanning vergen, wat zou moeten resulteren in een kleinere toename van de cardiale sympathische zenuwactiviteit en hartslag, evenals een lagere beoordeling van de waargenomen inspanning op de Borg-schaal (een vastgestelde index van centrale commandovoering). ).

Het voorgestelde werk zal verschillende innovatieve concepten bevorderen die de klinische benadering van de vroege behandeling van diabetes type 2 zouden kunnen veranderen:

1. Het sympathische zenuwstelsel als een nieuw therapeutisch doelwit in de mechanistische onderbouwing van hoe SGLT2-remmers beschermen tegen ernstige hart- en vaatziekten.
2. Hyperfunctie van niet-gemyeliniseerde autonome (skeletspier) sensorische zenuwen als een vermeende abnormale indicator van diabetische autonome cardiovasculaire neuropathie.
3. Vroegtijdige SGLT2-gemedieerde correctie van sympathische overactiviteit bij patiënten met diabetes type 2 zou de natuurlijke geschiedenis van diabetische autonome neuropathie gunstig kunnen veranderen.

De voorgestelde methodologie omvat verschillende wetenschappelijke strengheden:

1. Directe meting van sympathische zenuwactiepotentialen bij menselijke patiënten met behulp van intraneurale micro-elektroden. Dit is de gouden standaard voor het bestuderen van de regulatie van het sympathische zenuwstelsel bij patiënten.
2. Deze microneurografische techniek is zeer kwantitatief en opmerkelijk reproduceerbaar wanneer een bepaald onderwerp herhaaldelijk zonder tussenkomst wordt bestudeerd. De ruimtelijke resolutie is een groot voordeel doordat het opnemen mogelijk maakt van postganglionaire vezels die de circulatie van de skeletspieren innerveren zonder "storende ruis" van omringende postganglionische vezels die de huid innerveren en van spierspoeltjes. De temporele resolutie maakt berekening mogelijk van het primaire eindpunt dat de sympathische ontladingssnelheid relateert aan de hartcyclus, wat de beste indicatie geeft dat sympathische regulatie wordt gewijzigd door een SGLT2-remmer.
3. Activiteit van sympathische zenuwen van de huid geregistreerd met behulp van standaard ECG-thoraxleads. De grondgedachte is dat het ganglion stellatum parallelle sympathische vezels afgeeft aan het hart en aan de huid van de borstwand. Bewuste hondenstudies in het laboratorium van Dr. Peng-Shen Chen aan de Indiana University tonen > 70% concordantie van bursts in gelijktijdige opnames van het ganglion stellatum, de cardiale sympathicus en de huidsympathicus van de borstwand; vergelijkbare gegevens worden verkregen van standaard niet-invasieve ECG-thoraxleads met behulp van geschikte bandpassfiltering en versterking. Gezamenlijke translationele gegevens over gezonde menselijke proefpersonen in mijn laboratorium in Cedars-Sinai laten zien dat de sympathische zenuwactiviteit van de huid karakteristieke ontladingseigenschappen vertoont van de sympathische zenuwactiviteit van de huid die is geregistreerd met onze intraneurale micro-elektroden: grote niet-pulse synchrone uitbarstingen van activiteit die onmiddellijk toenemen met het begin van statische handgreep voorafgegaan door duidelijke anticiperende uitbarstingen. Aldus biedt de sympathische zenuwactiviteit van de huid bij bewuste menselijke patiënten een nieuwe kwantitatieve meting van de centraal beïnvloede/baroreceptor-ongevoelige component van cardiale sympathische zenuwactiviteit. Dr. Chen heeft aangetoond dat grote uitbarstingen van sympathische zenuwactiviteit van de huid episoden van ventriculaire tachycardie (VT) veroorzaken bij sommige VT-patiënten met geïmplanteerde automatische defibrillatoren. Dus als SGLT2-remmers buitensporige verhogingen van de sympathische zenuwactiviteit van de huid in rust of tijdens statische handgreep bufferen bij patiënten met diabetes type 2, zou dit mogelijk kunnen beschermen tegen één vorm van door catecholamine veroorzaakte plotselinge hartdood.
4. CleverCaps pillendispensersysteem - dit unieke elektronische pillenflessysteem bevat draadloze technologie en ultramoderne methodologie voor het kwantificeren en optimaliseren van medicatietrouw. Het systeem stuurt herinneringen voor elke geplande dosis van elk type pil en houdt het openen en sluiten van de flesjes in realtime bij, evenals het gewicht van de resterende pillen.
5. Welch Allyn Spot Vital Signs Monitor-- levert binnen enkele seconden vitale functies met technologie van ziekenhuiskwaliteit en heeft een AA-classificatie gekregen voor de continue opblaasmodus die 6 metingen per opblaasreeks uitvoert. Dit maakt nauwkeurige titratie van medicijnen mogelijk om bidirectionele veranderingen van 10 mmHg in de gemiddelde arteriële druk te veroorzaken.
6. de onderzoekers zullen zorgvuldig farmacologisch kwantitatief testen van de baroreceptorreflex uitvoeren.