瑞戈非尼和派姆单抗治疗晚期或转移性结直肠癌患者

纳入标准：

• 提供书面知情同意书作为本试验受试者的患者
• 经组织学或细胞学证实为晚期或转移性结直肠癌且对奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶 (5-FU) 治疗失败或不耐受的患者
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0 或 1 的患者
• 能够口服药物的患者
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版具有可评估或可测量病变的患者
• 中性粒细胞计数 >= 200/mm^3
• 血小板计数 >= 7.5 x 10^4/mm^3（输血 > 允许测试前 2 周）
• 天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）=<正常上限的2.5倍（肝转移患者=<5倍）
• 总胆红素 =< 正常上限的 1.5 倍
• 肌酐 =< 正常上限的 1.5 倍
• 脂肪酶 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 国际标准化比率 (INR) =< 1.5 x ULN 和部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非接受治疗性抗凝治疗。 接受抗凝剂治疗的患者，例如 肝素将被允许参与，前提是没有先前证据表明这些参数存在潜在异常。 至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR 和 PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定
• 对于有可能怀孕的女性（包括因医学原因闭经的患者，如化学性绝经），在同意研究后，患者必须同意在服用最后一剂研究药物后避孕至少 23 周（30 天[排卵周期] 加到 I/O 剂消除半衰期的五倍）。 有可能怀孕的女性包括已开始月经、未进行子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术以及未经历更年期的女性。 绝经定义为连续无月经 >= 12 个月
• 对于男性，患者在同意研究后必须同意在服用最后一剂研究药物后至少 31 周采取避孕措施（90 天[精子发生周期] 加上消除时间的五倍）免疫肿瘤学 (I/O) 剂的半衰期

排除标准：

• 在入组前 2 周内接受过全身化疗、放疗、手术、激素治疗或免疫治疗的患者。 免疫检查点封锁允许预处理
• 有服用瑞戈非尼史的患者
• 尽管接受了多种降压药治疗，但仍患有难以控制的高血压（收缩压 >= 150 mmHg 和舒张压 >= 90 mmHg）的患者
• 患有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛），并且在入组前 6 个月内有冠状动脉血管成形术或支架置入史的患者
• 大量胸腔积液或腹水需要每周引流以上的患者
• 根据美国国家癌症研究所 (NCI) - 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版，≥ 3 级活动性感染的患者
• 有症状的脑转移患者
• 部分或完全胃肠道梗阻患者
• 有活动症状或体征的间质性肺病患者

• 抗人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1 抗体、抗 HIV-2 抗体、抗人类 T 淋巴细胞病毒 (HTLV)-1 抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或抗丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体*

  • 抗乙型肝炎表面抗原 (HBs) 或抗乙型肝炎核心抗原 (HBc) 抗体检测呈阳性的患者，以及乙型肝炎病毒 (HBV)-脱氧核糖核酸 (DNA) 测量值大于检测灵敏度的患者将也被排除在外
• 患有并发自身免疫性疾病，或有慢性或复发性自身免疫性疾病病史的患者
• 需要全身性皮质类固醇（不包括临时用于测试、过敏反应的预防性给药或减轻与放疗相关的肿胀）或免疫抑制剂的患者，或在参加本研究前 14 天内接受过此类治疗的患者
• 根据纽约心脏协会功能分类，有 >= III 级充血性心力衰竭病史或发现的患者
• 需要药物治疗的癫痫症患者
• 持续性蛋白尿 > 3.5 g/24 小时，通过随机尿样的尿蛋白-肌酐比值测量（>= 3 级，NCI-CTCAE 版本 [v] 4.0）
• 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏
• 研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤
• 未愈合的伤口、未愈合的溃疡或未愈合的骨折
• 有任何出血素质证据或病史的患者，无论严重程度如何
• 开始研究药物治疗前 4 周内任何出血或出血事件 >= CTCAE 3 级
• 怀孕或哺乳或有怀孕可能的妇女
• 排除的疗法和药物，既往和伴随
• 除研究治疗（瑞戈非尼和派姆单抗）外的同步抗癌治疗（化疗、放疗、手术、免疫治疗、生物治疗或肿瘤栓塞）
• 在进入试验期间或进入试验后 2 周内同时使用另一种研究性药物或器械治疗（即在研究治疗之外）（在洗脱期可以签署知情同意书）
• 研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤

• 使用维生素 K 拮抗剂（例如华法林）或肝素和类肝素进行治疗性抗凝。 但是，允许进行如下所述的预防性抗凝：

  • 允许 PT-INR =< 1.5 x ULN 的低剂量华法林（1 mg 口服，每日一次）。 据报道，一些服用华法林的受试者在接受瑞戈非尼治疗时很少出血或 PT-INR 升高。 因此，应定期监测同时服用华法林的受试者 PT、PT-INR 或临床出血事件的变化
  • 低剂量阿司匹林（=< 100 毫克/天）
  • 预防剂量的肝素
• 在研究期间，强 CYP3A4 抑制剂（例如，克拉霉素、葡萄柚汁、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）或强 CYP3A4 诱导剂（例如，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草）是不允许的
• 在用研究药物治疗开始前 < 30 天和试验期间接种活疫苗。 活疫苗的例子如下（但是，清单并不详尽）：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、结核病卡介苗和伤寒疫苗。 允许接种灭活疫苗（例如季节性流感疫苗）；但是，禁止鼻内注射减毒流感疫苗（例如 Flu-Mist）
• 全身性糖皮质激素用于治疗疑似免疫病因的显着事件引起的症状以外的目的。 经与试验协调委员会商议，可根据缓解症状（例如，控制急性哮喘症状）所需的生理剂量允许使用皮质类固醇