Regorafenibi ja pembrolitsumabi hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen paksusuolen syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, jotka antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistua tähän tutkimukseen
• Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt tai metastaattinen paksusuolen syöpä ja jotka eivät ole saaneet oksaliplatiinia, irinotekaania ja fluorourasiilia (5-FU) tai ne eivät siedä niitä
• Potilaat, joiden ECOG-suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1
• Potilaat, jotka voivat ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
• Potilaat, joilla on arvioitavissa olevia tai mitattavissa olevia vaurioita kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti
• Neutrofiilien määrä >= 200/mm^3
• Verihiutalemäärä >= 7,5 x 10^4/mm^3 (siirto > 2 viikkoa ennen testausta sallittu)
• Aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) = < 2,5 kertaa normaalin yläraja (= < 5 kertaa maksametastaasipotilailla)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 kertaa normaalin yläraja
• Kreatiniini = < 1,5 kertaa normaalin yläraja
• Lipaasi = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 x ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei häntä hoideta terapeuttisella antikoagulaatiolla. Potilaat, joita hoidetaan antikoagulantilla, esim. hepariini, saavat osallistua, jos ei ole näyttöä näiden parametrien taustalla olevasta poikkeavuudesta. Vähintään viikoittaisia ​​arviointeja seurataan tarkasti, kunnes INR- ja PTT-arvot ovat vakaat paikallisen hoitostandardin määrittelemän annosta edeltävän mittauksen perusteella.
• Naisilla, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi (mukaan lukien potilaat, joilla on lääketieteellisistä syistä, kuten kemiallisista vaihdevuosista johtuva kuukautisia) potilaan tulee suostumuksensa jälkeen tutkimukseen suostua käyttämään ehkäisyä vähintään 23 viikon ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen ottamisen jälkeen. (30 päivän ajanjakso [ovulaatiosykli] lisätään viisinkertaiseen I/O-aineen eliminaation puoliintumisaikaan). Naisia, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi, ovat ne, joilla on alkanut kuukautiset, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanjohdinsidontaa tai molemminpuolista munanpoistoleikkausta ja jotka eivät ole käyneet läpi vaihdevuodet. Vaihdevuodet määritellään kuukautisten peräkkäiseksi poissaoloksi yli 12 kuukauden ajan
• Miesten tapauksessa potilaan on suostumuksensa jälkeen suostuttava tutkimukseen, että hän käyttää ehkäisyä vähintään 31 viikon ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen ottamisen jälkeen (90 päivän ajanjakso [spermatogeneesisykli] lisätään viisinkertaiseen eliminaatioon immuno-onkologian (I/O) aineen puoliintumisaika

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä kemoterapiaa, sädehoitoa, leikkausta, hormonihoitoa tai immunoterapiaa < 2 viikkoa ennen ilmoittautumista. Immuunitarkistuspisteen salpaus esikäsittelynä on sallittu
• Potilaat, jotka ovat aiemmin käyttäneet regorafenibia
• Potilaat, joilla on vaikeasti hallittava verenpaine (systolinen verenpaine >= 150 mmHg ja diastolinen verenpaine >= 90 mmHg) useilla verenpainetta alentavilla lääkkeillä hoidetusta huolimatta
• Potilaat, joilla on akuutti sepelvaltimooireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris) ja joille on aiemmin tehty sepelvaltimon angioplastia tai stentin asennus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on suuri määrä pleuraeffuusiota tai askitesta, jotka vaativat useammin kuin viikoittainen tyhjennystä
• Potilaat, joilla on >= asteen 3 aktiivinen infektio National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 mukaan
• Potilaat, joilla on oireinen aivometastaasi
• Potilaat, joilla on osittainen tai täydellinen maha-suolikanavan tukos
• Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, jolla on oireita tai merkkejä aktiivisuudesta

• Potilaat, joiden testi on positiivinen joko ihmisen immuunikatoviruksen (HIV)-1-vasta-aineille, anti-HIV-2-vasta-aineille, ihmisen T-lymfotrooppisen viruksen (HTLV)-1-vasta-aineille, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai anti- hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineet*

  • Potilaat, joiden testi on positiivinen joko B-hepatiitti B-pinta-antigeenin (HBs) tai B-hepatiitti B-ydinantigeenin (HBc) vasta-aineille, ja ne, joiden hepatiitti B -viruksen (HBV)-deoksiribonukleiinihappo (DNA) -mittaukset ovat suurempia kuin havaitsemisherkkyys, myös sulkea pois
• Potilaat, joilla on samanaikainen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut krooninen tai toistuva autoimmuunisairaus
• Potilaat, jotka tarvitsevat systeemisiä kortikosteroideja (lukuun ottamatta tilapäistä käyttöä testeissä, profylaktista antoa allergisten reaktioiden vuoksi tai sädehoitoon liittyvän turvotuksen lievittämiseksi) tai immunosuppressantteja tai jotka ovat saaneet tällaista hoitoa < 14 päivää ennen osallistumista tähän tutkimukseen
• Potilaat, joilla on New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan >= asteen III kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai löydöksiä
• Potilaat, joilla on kohtaushäiriö ja jotka tarvitsevat lääkehoitoa
• Pysyvä proteinuria > 3,5 g/24 tuntia mitattuna virtsan proteiini-kreatiniinisuhteella satunnaisesta virtsanäytteestä (>= luokka 3, NCI-CTCAE-versio [v] 4,0)
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkeryhmälle tai valmisteen apuaineille
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
• Parantumaton haava, parantumaton haava tai ei-parantuva luunmurtuma
• Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa verenvuotodiateesi, vakavuudesta riippumatta
• Mikä tahansa verenvuoto >= CTCAE-aste 3 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi
• EIVÄT EDELLINEN JA SAMANAIKAINEN
• Samanaikainen syövän vastainen hoito (kemoterapia, sädehoito, leikkaus, immunoterapia, biologinen hoito tai kasvaimen embolisaatio) muu kuin tutkimushoito (regorafenibi ja pembrolitsumabi)
• Toisen tutkittavan lääkkeen tai laitehoidon samanaikainen käyttö (eli tutkimushoidon ulkopuolella) tutkimukseen tulon aikana tai 2 viikon sisällä sen jälkeen (ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoittaminen on kunnossa poistumisjaksolla)
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista

• Terapeuttinen antikoagulaatio K-vitamiiniantagonisteilla (esim. varfariinilla) tai hepariinilla ja heparinoideilla. Alla kuvattu profylaktinen antikoagulaatio on kuitenkin sallittu:

  • Pieniannoksinen varfariini (1 mg suun kautta kerran päivässä), jonka PT-INR = < 1,5 x ULN, on sallittu. Harvinaista verenvuotoa tai PT-INR:n kohoamista on raportoitu joillakin potilailla, jotka ovat saaneet varfariinia regorafenibihoidon aikana. Siksi samanaikaisesti varfariinia käyttäviä potilaita tulee seurata säännöllisesti PT:n, PT-INR:n tai kliinisten verenvuotojaksojen varalta.
  • Pieni annos aspiriinia (=< 100 mg päivässä)
  • Ennaltaehkäisevät hepariiniannokset
• Tutkimuksen aikana vahvoja CYP3A4:n estäjiä (esim. klaritromysiini, greippimehu, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) tai vahvoja CYP3A4:n indusoijia (esim. mäkikuisma) eivät ole sallittuja
• Elävät rokotteet, jotka on annettu < 30 päivää ennen tutkimuslääkkeen hoidon aloittamista ja koejakson aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat seuraavat (luettelo ei kuitenkaan ole tyhjentävä): tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/herpes zoster, keltakuume, rabies, BCG tuberkuloosiin ja lavantautirokotteet. Rokotus inaktiivisilla rokotteilla (esim. kausi-influenssarokotteet) on sallittu; heikennettyjen influenssarokotteiden (esim. Flu-Mist) intranasaalinen antaminen on kuitenkin kiellettyä
• Systeemiset glukokortikoidit muihin tarkoituksiin kuin sellaisten merkittävien tapahtumien aiheuttamien oireiden hoitoon, joiden epäillään olevan immunologinen etiologia. Kortikosteroidien käyttö voidaan sallia tutkimuksen koordinointikomitean kanssa sen fysiologisen annoksen mukaan, joka tarvitaan oireiden lievittämiseen (esim. akuutin astman oireiden hallintaan)