Regorafenibe e Pembrolizumabe no tratamento de participantes com câncer colorretal avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Pacientes que forneceram consentimento informado por escrito para serem sujeitos neste estudo
• Pacientes com câncer colorretal avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente que falharam ou são intolerantes a oxaliplatina, irinotecano e fluorouracil (5-FU)
• Pacientes com status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Pacientes capazes de tomar medicação oral
• Pacientes com lesões avaliáveis ​​ou mensuráveis ​​de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
• Contagem de neutrófilos >= 200/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 7,5 x 10^4/mm^3 (transfusão > 2 semanas antes do teste permitido)
• Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT) =< 2,5 vezes o limite superior do normal (=< 5 vezes em pacientes com metástase hepática)
• Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior do normal
• Creatinina = < 1,5 vezes o limite superior do normal
• Lipase =< 1,5 x o limite superior do normal (ULN)
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN, a menos que receba tratamento com anticoagulação terapêutica. Doentes a serem tratados com anticoagulante, e. heparina, serão autorizados a participar, desde que não existam evidências anteriores de uma anormalidade subjacente nesses parâmetros. Monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR e PTT estejam estáveis ​​com base em uma medição pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento
• Em mulheres com potencial para gravidez (incluindo pacientes com amenorréia devido a razões médicas, como menopausa química), após consentir no estudo, a paciente deve concordar em tomar contracepção por pelo menos 23 semanas após tomar a dose final do medicamento em investigação (um período de 30 dias [ciclo de ovulação] é adicionado a cinco vezes a meia-vida de eliminação do agente I/O). As mulheres com potencial para gravidez incluem aquelas que começaram a menstruar, que não foram submetidas a histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral e que não passaram pela menopausa. A menopausa é definida como a ausência consecutiva de períodos menstruais por >= 12 meses
• No caso dos homens, o paciente deve concordar após consentir no estudo em tomar anticoncepcionais por pelo menos 31 semanas após tomar a dose final do medicamento experimental (um período de 90 dias [o ciclo da espermatogênese] é adicionado a cinco vezes a eliminação meia hora do agente imuno-oncológico (I/O)

Critério de exclusão:

• Pacientes submetidos a quimioterapia sistêmica, radioterapia, cirurgia, terapia hormonal ou imunoterapia < 2 semanas antes da inscrição. O bloqueio do ponto de controle imunológico como pré-tratamento é permitido
• Pacientes com histórico de uso de regorafenibe
• Pacientes com hipertensão de difícil controle (pressão arterial sistólica >= 150 mmHg e pressão arterial diastólica >= 90 mmHg) apesar do tratamento com vários agentes hipotensores
• Pacientes com síndrome coronariana aguda (incluindo infarto do miocárdio e angina instável) e com histórico de angioplastia coronariana ou colocação de stent realizada dentro de 6 meses antes da inscrição
• Pacientes com grande quantidade de derrame pleural ou ascite que requerem mais do que drenagem semanal
• Pacientes com infecção ativa >= grau 3 de acordo com o National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0
• Pacientes com metástase cerebral sintomática
• Pacientes com obstrução gastrointestinal parcial ou completa
• Pacientes com doença pulmonar intersticial com sintomas ou sinais de atividade

• Pacientes com teste positivo para anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1, anticorpos anti-HIV-2, anticorpos anti-vírus T-linfotrópico humano (HTLV)-1, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anti- anticorpos do vírus da hepatite C (HCV)*

  • Os pacientes com teste positivo para anticorpos anti-antígeno de superfície da hepatite B (HBs) ou anti-antígeno central da hepatite B (HBc) e aqueles com medições do vírus da hepatite B (HBV)-ácido desoxirribonucléico (DNA) maiores do que a sensibilidade de detecção serão também ser excluído
• Pacientes com doença autoimune concomitante ou história de doença autoimune crônica ou recorrente
• Pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos (excluindo uso temporário para testes, administração profilática para reações alérgicas ou para aliviar o inchaço associado à radioterapia) ou imunossupressores, ou que receberam tal terapia < 14 dias antes da inclusão no presente estudo
• Pacientes com história ou achados de insuficiência cardíaca congestiva >= grau III de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem farmacoterapia
• Proteinúria persistente > 3,5 g/24 horas medida pela razão proteína-creatinina na urina de uma amostra de urina aleatória (>= grau 3, NCI-CTCAE versão [v] 4.0)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea que não cicatriza
• Pacientes com evidência ou histórico de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade
• Qualquer evento hemorrágico ou hemorrágico >= CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
• Mulheres grávidas ou amamentando, ou com potencial para gravidez
• TERAPIAS E MEDICAMENTOS EXCLUÍDOS, ANTERIORES E CONCOMITANTES
• Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização tumoral) além do tratamento em estudo (regorafenibe e pembrolizumabe)
• Uso concomitante de outro medicamento em investigação ou terapia de dispositivo (ou seja, fora do tratamento do estudo) durante ou dentro de 2 semanas após a entrada no estudo (a assinatura do formulário de consentimento informado está OK no período de washout)
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo

• Anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) ou com heparinas e heparinóides. No entanto, a anticoagulação profilática conforme descrito abaixo é permitida:

  • Varfarina em dose baixa (1 mg por via oral, uma vez ao dia) com PT-INR =< 1,5 x LSN é permitida. Sangramento infrequente ou elevações no PT-INR foram relatados em alguns indivíduos tomando varfarina durante o tratamento com regorafenibe. Portanto, os indivíduos que tomam varfarina concomitante devem ser monitorados regularmente quanto a alterações no PT, PT-INR ou episódios clínicos de sangramento
  • Aspirina em dose baixa (=< 100 mg por dia)
  • Doses profiláticas de heparina
• Durante o estudo, fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, Erva de São João) não são permitidos
• Vacinas vivas administradas < 30 dias antes do início do tratamento com o medicamento experimental e durante o período experimental. Exemplos de vacinas vivas são as seguintes (no entanto, a lista não é exaustiva): vacinas contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/herpes zoster, febre amarela, raiva, BCG para tuberculose e febre tifóide. A inoculação com vacinas inativas (por exemplo, vacinas contra influenza sazonal) é permitida; no entanto, a administração intranasal de vacinas atenuadas contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) é proibida
• Glicocorticóides sistêmicos para fins diferentes do tratamento de sintomas causados ​​por eventos notáveis ​​com suspeita de etiologia imunológica. Mediante deliberação com o comitê coordenador do estudo, o uso de corticosteróides pode ser permitido de acordo com a dose fisiológica necessária para aliviar os sintomas (por exemplo, para controlar os sintomas da asma aguda)