Regorafenib et Pembrolizumab dans le traitement des participants atteints d'un cancer colorectal avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Patients ayant fourni un consentement éclairé écrit pour participer à cet essai
• Patients atteints d'un cancer colorectal avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement en échec ou intolérants à l'oxaliplatine, à l'irinotécan et au fluorouracile (5-FU)
• Patients avec un indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Patients capables de prendre des médicaments par voie orale
• Patients présentant des lésions évaluables ou mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1
• Nombre de neutrophiles >= 200/mm^3
• Numération plaquettaire >= 7,5 x 10^4/mm^3 (transfusion > 2 semaines avant le test autorisé)
• Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) =< 2,5 fois la limite supérieure de la normale (=< 5 fois chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale
• Créatinine =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale
• Lipase =< 1,5 x la limite supérieure de la normale (ULN)
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN à moins de recevoir un traitement par anticoagulation thérapeutique. Les patients traités avec un anticoagulant, par ex. l'héparine, seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente de ces paramètres. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR et le PTT soient stables sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale
• Chez les femmes présentant un potentiel de grossesse (y compris les patientes présentant une aménorrhée pour des raisons médicales, telles que la ménopause chimique), après avoir consenti à l'étude, la patiente doit accepter de prendre une contraception pendant au moins 23 semaines après avoir pris la dernière dose du médicament expérimental. (une période de 30 jours [cycle d'ovulation] est ajoutée à cinq fois la demi-heure d'élimination de l'agent I/O). Les femmes susceptibles d'avoir une grossesse comprennent celles qui ont commencé leurs menstruations, qui n'ont pas subi d'hystérectomie, de ligature bilatérale des trompes ou d'ovariectomie bilatérale et qui ne sont pas ménopausées. La ménopause est définie comme l'absence consécutive de menstruations pendant >= 12 mois
• Dans le cas des hommes, le patient doit accepter après avoir consenti à l'étude de prendre une contraception pendant au moins 31 semaines après la prise de la dernière dose du médicament expérimental (une période de 90 jours [le cycle de la spermatogenèse] s'ajoute à cinq fois l'élimination mi-temps d'agent d'immuno-oncologie (I/O)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie systémique, une radiothérapie, une chirurgie, une hormonothérapie ou une immunothérapie < 2 semaines avant l'inscription. Blocage du point de contrôle immunitaire car le prétraitement est autorisé
• Patients ayant des antécédents de prise de régorafénib
• Patients ayant une hypertension difficile à contrôler (pression artérielle systolique >= 150 mmHg et pression artérielle diastolique >= 90 mmHg) malgré un traitement par plusieurs agents hypotenseurs
• Patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (y compris infarctus du myocarde et angor instable) et ayant des antécédents d'angioplastie coronarienne ou de mise en place d'un stent effectué dans les 6 mois précédant l'inscription
• Patients présentant une grande quantité d'épanchement pleural ou d'ascite nécessitant un drainage plus qu'hebdomadaire
• Patients avec une infection active de grade >= 3 selon la version 4.0 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques
• Patients présentant une obstruction gastro-intestinale partielle ou complète
• Patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle présentant des symptômes ou des signes d'activité

• Les patients dont le test est positif pour les anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1, les anticorps anti-VIH-2, les anticorps anti-virus T-lymphotrope humain (HTLV)-1, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou les anticorps anti- Anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC)*

  • Les patients dont le test est positif pour les anticorps anti-antigène de surface de l'hépatite B (HBs) ou anti-antigène central de l'hépatite B (HBc), et ceux dont les mesures du virus de l'hépatite B (VHB) et de l'acide désoxyribonucléique (ADN) sont supérieures à la sensibilité de détection également être exclu
• Patients atteints d'une maladie auto-immune concomitante ou ayant des antécédents de maladie auto-immune chronique ou récurrente
• Patients qui nécessitent des corticostéroïdes systémiques (à l'exclusion de l'utilisation temporaire pour des tests, de l'administration prophylactique pour des réactions allergiques ou pour soulager l'enflure associée à la radiothérapie) ou des immunosuppresseurs, ou qui ont reçu un tel traitement < 14 jours avant l'inclusion dans la présente étude
• Patients ayant des antécédents ou des signes d'insuffisance cardiaque congestive de grade > III selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
• Patients présentant un trouble convulsif nécessitant une pharmacothérapie
• Protéinurie persistante > 3,5 g/24 heures mesurée par le rapport protéine-créatinine urinaire à partir d'un échantillon d'urine aléatoire (>= grade 3, NCI-CTCAE version [v] 4.0)
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse non cicatrisante
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité
• Toute hémorragie ou événement hémorragique> = grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Femmes enceintes ou allaitantes, ou susceptibles de tomber enceintes
• THÉRAPIES ET MÉDICAMENTS EXCLUS, PRÉCÉDENTS ET CONCOMITANTS
• Traitement anticancéreux concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique ou embolisation tumorale) autre que le traitement à l'étude (regorafenib et pembrolizumab)
• Utilisation simultanée d'un autre médicament expérimental ou thérapie par dispositif (c'est-à-dire en dehors du traitement à l'étude) pendant ou dans les 2 semaines suivant l'entrée à l'essai (la signature du formulaire de consentement éclairé est acceptable pendant la période de sevrage)
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude

• Anticoagulation thérapeutique avec des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine) ou avec des héparines et des héparinoïdes. Cependant, une anticoagulation prophylactique telle que décrite ci-dessous est autorisée :

  • La warfarine à faible dose (1 mg par voie orale, une fois par jour) avec PT-INR = < 1,5 x LSN est autorisée. Des saignements peu fréquents ou des élévations du PT-INR ont été rapportés chez certains sujets prenant de la warfarine pendant un traitement par régorafénib. Par conséquent, les sujets prenant de la warfarine en concomitance doivent être surveillés régulièrement afin de détecter tout changement du PT, du PT-INR ou des épisodes hémorragiques cliniques.
  • Aspirine à faible dose (=< 100 mg par jour)
  • Doses prophylactiques d'héparine
• Au cours de l'étude, des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, clarithromycine, jus de pamplemousse, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, Le millepertuis) ne sont pas autorisés
• Vaccins vivants administrés < 30 jours avant le début du traitement avec le médicament expérimental et pendant la période d'essai. Des exemples de vaccins vivants sont les suivants (mais la liste n'est pas exhaustive) : vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle/herpès zoster, la fièvre jaune, la rage, le BCG contre la tuberculose et la typhoïde. L'inoculation avec des vaccins inactifs (par exemple, les vaccins contre la grippe saisonnière) est autorisée ; cependant, l'administration intranasale de vaccins antigrippaux atténués (p. ex., Flu-Mist) est interdite
• Glucocorticoïdes systémiques à des fins autres que le traitement des symptômes causés par des événements notables avec une étiologie immunologique suspectée. Après délibération avec le comité de coordination de l'essai, l'utilisation de corticostéroïdes peut être autorisée en fonction de la dose physiologique requise pour soulager les symptômes (par exemple, pour contrôler les symptômes de l'asthme aigu)