Regorafenib og Pembrolizumab i behandling av deltakere med avansert eller metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som ga skriftlig informert samtykke til å være forsøkspersoner i denne studien
• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk kolorektal kreft som hadde sviktet eller er intolerante overfor oksaliplatin, irinotekan og fluorouracil (5-FU)
• Pasienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1
• Pasienter som er i stand til å ta orale medisiner
• Pasienter med evaluerbare eller målbare lesjoner i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1
• Nøytrofiltall >= 200/mm^3
• Blodplateantall >= 7,5 x 10^4/mm^3 (transfusjon > 2 uker før testing tillatt)
• Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) =< 2,5 ganger øvre normalgrense (=< 5 ganger hos pasienter med levermetastaser)
• Total bilirubin =< 1,5 ganger øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 ganger øvre normalgrense
• Lipase =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre man mottar behandling med terapeutisk antikoagulasjon. Pasienter som behandles med antikoagulant, f.eks. heparin, vil få delta forutsatt at det ikke finnes noen tidligere bevis på en underliggende abnormitet i disse parameterne. Tett overvåking av minst ukentlige evalueringer vil bli utført inntil INR og PTT er stabile basert på en førdosemåling som definert av den lokale standarden for omsorg
• Hos kvinner med potensial for graviditet (inkludert pasienter med amenoré på grunn av medisinske årsaker, som kjemisk overgangsalder), må pasienten etter å ha samtykket til studien samtykke i å ta prevensjon i minst 23 uker etter å ha tatt den siste dosen av undersøkelsesmedisinen (en periode på 30 dager [eggløsningssyklus] legges til fem ganger halveringstiden for eliminering av I/O-middel). Kvinner med potensial for graviditet inkluderer de som har begynt menstruasjon, som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi, og som ikke har gått gjennom overgangsalderen. Menopause er definert som påfølgende fravær av menstruasjon i >= 12 måneder
• Når det gjelder menn, må pasienten etter å ha samtykket til studien samtykke i å ta prevensjon i minst 31 uker etter å ha tatt den siste dosen av undersøkelsesmedisinen (en periode på 90 dager [spermatogenesesyklusen] legges til fem ganger eliminasjonen halveringstid av immunonkologisk (I/O) middel

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har gjennomgått systemisk kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi, hormonbehandling eller immunterapi < 2 uker før innskrivning. Blokade av immunsjekkpunkt da forbehandling er tillatt
• Pasienter som tidligere har tatt regorafenib
• Pasienter med hypertensjon som er vanskelig å kontrollere (systolisk blodtrykk >= 150 mmHg og diastolisk blodtrykk >= 90 mmHg) til tross for behandling med flere hypotensive midler
• Pasienter med akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), og med en historie med koronar angioplastikk eller stentplassering utført innen 6 måneder før innrullering
• Pasienter med store mengder pleural effusjon eller ascites som krever mer enn ukentlig drenering
• Pasienter med >= grad 3 aktiv infeksjon i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0
• Pasienter med symptomatisk hjernemetastase
• Pasienter med delvis eller fullstendig gastrointestinal obstruksjon
• Pasienter med interstitiell lungesykdom med symptomer eller tegn på aktivitet

• Pasienter som tester positivt for enten anti-humant immunsviktvirus (HIV)-1-antistoffer, anti-HIV-2-antistoffer, anti-humant T-lymfotropt virus (HTLV)-1-antistoffer, hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller anti- hepatitt C-virus (HCV) antistoffer*

  • Pasienter som tester positivt for enten anti-hepatitt B-overflateantigen (HBs) eller anti-hepatitt B-kjerneantigen (HBc) antistoffer, og de som har hepatitt B-virus (HBV)-deoksyribonukleinsyre (DNA) målinger som er større enn deteksjonssensitiviteten vil også utelukkes
• Pasienter med samtidig autoimmun sykdom, eller en historie med kronisk eller tilbakevendende autoimmun sykdom
• Pasienter som trenger systemiske kortikosteroider (unntatt midlertidig bruk for tester, profylaktisk administrering for allergiske reaksjoner eller for å lindre hevelse forbundet med strålebehandling) eller immundempende midler, eller som har mottatt en slik behandling < 14 dager før deltakelse i denne studien
• Pasienter med historie eller funn av >= kronisk hjertesvikt grad III i henhold til funksjonsklassifiseringen New York Heart Association
• Pasienter med anfallsforstyrrelse som trenger farmakoterapi
• Vedvarende proteinuri > 3,5 g/24 timer målt ved urinprotein-kreatinin-forhold fra en tilfeldig urinprøve (>= grad 3, NCI-CTCAE versjon [v] 4.0)
• Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen
• Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisinering
• Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende benbrudd
• Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad
• Enhver blødning eller blødningshendelse >= CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
• Kvinner som er gravide eller ammer, eller med mulighet for graviditet
• EKLUDERTE BEHANDLINGER OG MEDIKASJONER, TIDLIGERE OG SAMTIDIGE
• Samtidig anti-kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi eller tumorembolisering) annet enn studiebehandling (regorafenib og pembrolizumab)
• Samtidig bruk av et annet undersøkelseslegemiddel eller enhetsbehandling (dvs. utenfor studiebehandlingen) under eller innen 2 uker etter inntreden i prøven (signering av skjemaet for informert samtykke er OK i utvaskingsperioden)
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisinering

• Terapeutisk antikoagulasjon med vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin) eller med hepariner og heparinoider. Imidlertid er profylaktisk antikoagulasjon som beskrevet nedenfor tillatt:

  • Lavdose warfarin (1 mg oralt, én gang daglig) med PT-INR =< 1,5 x ULN er tillatt. Sjeldne blødninger eller økninger i PT-INR er rapportert hos noen personer som tar warfarin mens de er på regorafenibbehandling. Derfor bør personer som samtidig tar warfarin overvåkes regelmessig for endringer i PT, PT-INR eller kliniske blødningsepisoder
  • Lavdose aspirin (=< 100 mg daglig)
  • Profylaktiske doser av heparin
• I løpet av studien ble sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, grapefruktjuice, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakinavir, telitromycin, vorikonazol) eller sterke CYP3A4-induktorer, karbamazebit, karbamazebit, , karbamazebit, Johannesurt) er ikke tillatt
• Levende vaksiner administrert < 30 dager før oppstart av behandling med forsøksmedisinen og i løpet av prøveperioden. Eksempler på levende vaksiner er som følger (men listen er ikke uttømmende): meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper/herpes zoster, gul feber, rabies, BCG mot tuberkulose og tyfusvaksiner. Inokulering med inaktive vaksiner (f.eks. sesonginfluensavaksiner) er tillatt; Imidlertid er intranasal administrering av svekkede influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) forbudt
• Systemiske glukokortikoider for andre formål enn å behandle symptomer forårsaket av bemerkelsesverdige hendelser med en mistenkt immunologisk etiologi. Etter drøftelse med koordineringskomiteen for forsøk kan bruk av kortikosteroider tillates i henhold til den fysiologiske dosen som kreves for å lindre symptomer (f.eks. for å kontrollere symptomer på akutt astma)