Regorafenib und Pembrolizumab bei der Behandlung von Teilnehmern mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten, die schriftlich ihr Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie gegeben haben
• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs, bei denen Oxaliplatin, Irinotecan und Fluorouracil (5-FU) versagt haben oder die Oxaliplatin, Irinotecan und Fluorouracil (5-FU) nicht vertragen
• Patienten mit einem Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Patienten, die orale Medikamente einnehmen können
• Patienten mit auswertbaren oder messbaren Läsionen gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1
• Neutrophilenzahl >= 200/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 7,5 x 10^4/mm^3 (Transfusion > 2 Wochen vor zulässigem Test)
• Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT) = < 2,5-fach der oberen Normgrenze (= < 5-fach bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Gesamtbilirubin = < 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin = < 1,5-mal die Obergrenze des Normalwertes
• Lipase = < 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Internationale normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, sofern keine Behandlung mit therapeutischer Antikoagulation erfolgt. Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, z. Heparin, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie dieser Parameter vorliegen. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis INR und PTT stabil sind, basierend auf einer Messung vor der Dosis, wie durch den lokalen Behandlungsstandard definiert
• Bei Frauen mit dem Potenzial für eine Schwangerschaft (einschließlich Patienten mit Amenorrhoe aus medizinischen Gründen, wie z. B. der chemischen Menopause), muss die Patientin nach Zustimmung zur Studie zustimmen, für mindestens 23 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis des Prüfpräparats Verhütungsmittel einzunehmen (ein Zeitraum von 30 Tagen [Ovulationszyklus] wird zur fünffachen Eliminationshalbwertszeit des I/O-Mittels addiert). Zu den Frauen mit dem Potenzial für eine Schwangerschaft gehören diejenigen, die die Menstruation begonnen haben, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Tubenligatur oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben und die die Menopause nicht durchlaufen haben. Die Menopause ist definiert als das aufeinanderfolgende Ausbleiben der Menstruation für >= 12 Monate
• Bei Männern muss der Patient nach Einwilligung in die Studie zustimmen, für mindestens 31 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis des Prüfpräparats Verhütungsmittel einzunehmen (ein Zeitraum von 90 Tagen [der Spermatogenesezyklus] wird zur fünffachen Elimination hinzugerechnet Halbwertszeit des immunonkologischen (I/O) Mittels

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich < 2 Wochen vor der Aufnahme einer systemischen Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Hormontherapie oder Immuntherapie unterzogen haben. Immuncheckpoint-Blockade als Vorbehandlung ist erlaubt
• Patienten mit einer Vorgeschichte der Einnahme von Regorafenib
• Patienten mit schwer kontrollierbarem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >= 150 mmHg und diastolischer Blutdruck >= 90 mmHg) trotz Behandlung mit mehreren blutdrucksenkenden Mitteln
• Patienten mit akutem Koronarsyndrom (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina) und mit einer Vorgeschichte von Koronarangioplastie oder Stent-Platzierung, die innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme durchgeführt wurde
• Patienten mit einer großen Menge Pleuraerguss oder Aszites, die eine mehr als wöchentliche Drainage benötigen
• Patienten mit einer aktiven Infektion >= Grad 3 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI).
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen
• Patienten mit teilweiser oder vollständiger gastrointestinaler Obstruktion
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung mit Symptomen oder Anzeichen von Aktivität

• Patienten, die entweder positiv auf Anti-Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-1-Antikörper, Anti-HIV-2-Antikörper, Anti-humanes T-lymphotropes Virus (HTLV)-1-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Anti- Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper*

  • Patienten, die positiv auf Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) oder Anti-Hepatitis-B-Kernantigen (HBc)-Antikörper getestet wurden, und Patienten, deren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Messwerte größer als die Nachweisempfindlichkeit sind auch ausgeschlossen werden
• Patienten mit gleichzeitiger Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte einer chronischen oder wiederkehrenden Autoimmunerkrankung
• Patienten, die systemische Kortikosteroide (mit Ausnahme der vorübergehenden Anwendung für Tests, prophylaktische Verabreichung bei allergischen Reaktionen oder zur Linderung von Schwellungen im Zusammenhang mit einer Strahlentherapie) oder Immunsuppressiva benötigen oder die eine solche Therapie < 14 Tage vor der Aufnahme in die vorliegende Studie erhalten haben
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder Befunden von dekompensierter Herzinsuffizienz >= Grad III gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association
• Patienten mit Anfallsleiden, die eine Pharmakotherapie benötigen
• Anhaltende Proteinurie > 3,5 g/24 Stunden, gemessen anhand des Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnisses aus einer zufälligen Urinprobe (>= Grad 3, NCI-CTCAE-Version [v] 4.0)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation
• Nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder nicht heilender Knochenbruch
• Patienten mit Anzeichen oder Anamnese einer blutenden Diathese, unabhängig vom Schweregrad
• Jegliche Blutungen oder Blutungsereignisse >= CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Frauen, die schwanger sind oder stillen oder mit dem Potenzial für eine Schwangerschaft
• AUSGESCHLOSSEN THERAPIEN UND MEDIKAMENTE, VORHERIGE UND BEGLEITENDE
• Gleichzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) mit Ausnahme der Studienbehandlung (Regorafenib und Pembrolizumab)
• Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats oder einer Gerätetherapie (d. h. außerhalb der Studienbehandlung) während oder innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt (die Unterzeichnung der Einverständniserklärung ist in der Auswaschphase in Ordnung)
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation

• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden. Eine prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben ist jedoch erlaubt:

  • Niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) mit PT-INR = < 1,5 x ULN ist erlaubt. Bei einigen Patienten, die Warfarin während einer Therapie mit Regorafenib einnahmen, wurden seltene Blutungen oder Erhöhungen der PT-INR berichtet. Daher sollten Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der PT, PT-INR oder klinischer Blutungsepisoden überwacht werden
  • Niedrig dosiertes Aspirin (= < 100 mg täglich)
  • Prophylaktische Dosen von Heparin
• Während der Studie starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) oder starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) sind nicht erlaubt
• Lebendimpfstoffe, die < 30 Tage vor Beginn der Behandlung mit dem Prüfpräparat und während des Versuchszeitraums verabreicht werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind wie folgt (die Liste ist jedoch nicht vollständig): Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken/Herpes-Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG-gegen-Tuberkulose- und Typhus-Impfstoffe. Die Impfung mit inaktiven Impfstoffen (z. B. saisonale Influenza-Impfstoffe) ist zulässig; Die intranasale Verabreichung von abgeschwächten Influenza-Impfstoffen (z. B. Flu-Mist) ist jedoch verboten
• Systemische Glukokortikoide für andere Zwecke als die Behandlung von Symptomen, die durch bemerkenswerte Ereignisse mit einer vermuteten immunologischen Ätiologie verursacht werden. Nach Beratung mit dem koordinierenden Komitee der Studie kann die Anwendung von Kortikosteroiden entsprechend der physiologischen Dosis erlaubt werden, die zur Linderung der Symptome erforderlich ist (z. B. zur Kontrolle der Symptome von akutem Asthma).