Регорафениб и пембролизумаб при лечении участников с прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Пациенты, предоставившие письменное информированное согласие на участие в этом исследовании
• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком, у которых оксалиплатин, иринотекан и фторурацил (5-ФУ) оказались неэффективными или непереносимыми.
• Пациенты с функциональным статусом (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Пациенты, способные принимать пероральные препараты
• Пациенты с поддающимися оценке или измерению поражениями в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
• Количество нейтрофилов >= 200/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 7,5 x 10^4/мм^3 (переливание > 2 недель до разрешения тестирования)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 2,5 раза выше верхней границы нормы (= < 5 раз у пациентов с метастазами в печень)
• Общий билирубин = < 1,5-кратного превышения верхней границы нормы
• Креатинин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы
• Липаза = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если не проводится лечение терапевтическими антикоагулянтами. Пациенты, получающие лечение антикоагулянтами, т.е. гепарином, будут допущены к участию при условии отсутствия предварительных доказательств лежащей в основе аномалии этих параметров. Тщательный мониторинг по крайней мере еженедельных оценок будет проводиться до тех пор, пока МНО и АЧТВ не станут стабильными на основе измерения перед введением дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи.
• У женщин с потенциальным наступлением беременности (в том числе у пациенток с аменореей по медицинским показаниям, например, при химической менопаузе) после согласия на участие в исследовании пациентка должна дать согласие на прием контрацепции в течение не менее 23 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. (период 30 дней [овуляционный цикл] добавляется к пятикратному периоду полуэлиминации I/O агента). К женщинам с потенциальным наступлением беременности относятся те, у кого началась менструация, кто не перенес гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию и не пережил менопаузу. Менопауза определяется как последовательное отсутствие менструаций в течение >= 12 месяцев.
• В случае мужчин пациент должен согласиться после согласия на участие в исследовании принимать контрацептивы в течение не менее 31 недели после приема последней дозы исследуемого препарата (период 90 дней [цикл сперматогенеза] добавляется к пятикратному периоду элиминации). время полураспада иммуноонкологического (I/O) агента

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли системную химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, гормональную терапию или иммунотерапию менее чем за 2 недели до включения в исследование. Блокада контрольных точек иммунитета в качестве предварительной обработки разрешена
• Пациенты с историей приема регорафениба
• Пациенты с артериальной гипертензией, которую трудно контролировать (систолическое артериальное давление >= 150 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление >= 90 мм рт. ст.), несмотря на лечение несколькими гипотензивными препаратами
• Пациенты с острым коронарным синдромом (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию) и с историей коронарной ангиопластики или установки стента, выполненной в течение 6 месяцев до включения
• Пациенты с большим объемом плеврального выпота или асцитом, требующие дренирования чаще, чем раз в неделю
• Пациенты с активной инфекцией >= 3 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 4.0.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг
• Пациенты с частичной или полной желудочно-кишечной непроходимостью
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких с симптомами или признаками активности

• Пациенты с положительным результатом теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)-1, антитела к ВИЧ-2, антитела к Т-лимфотропному вирусу человека (HTLV)-1, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или анти- антитела к вирусу гепатита С (ВГС)*

  • Пациенты с положительным результатом теста на антитела к поверхностному антигену гепатита В (HBs) или к коровому антигену гепатита В (HBc), а также те, у кого показатели дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ) превышают чувствительность обнаружения, также быть исключенным
• Пациенты с сопутствующим аутоиммунным заболеванием или хроническим или рецидивирующим аутоиммунным заболеванием в анамнезе.
• Пациенты, которым требуются системные кортикостероиды (за исключением временного использования для тестов, профилактического введения при аллергических реакциях или для уменьшения отека, связанного с лучевой терапией) или иммунодепрессантов, или которые получали такую ​​терапию менее чем за 14 дней до включения в настоящее исследование.
• Пациенты с историей или признаками застойной сердечной недостаточности >= III степени в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Пациенты с судорожным расстройством, которым требуется фармакотерапия
• Стойкая протеинурия > 3,5 г/24 часа, измеренная по соотношению белок-креатинин в моче из случайной пробы мочи (>= степень 3, версия NCI-CTCAE [v] 4,0)
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости
• Пациенты с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести
• Любое кровотечение или эпизод кровотечения >= CTCAE степени 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или с потенциалом беременности
• ИСКЛЮЧЕННЫЕ ТЕРАПИИ И ЛЕКАРСТВА, ПРЕДЫДУЩИЕ И СОПУТСТВУЮЩИЕ
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, биологическая терапия или эмболизация опухоли), кроме исследуемого лечения (регорафениб и пембролизумаб)
• Одновременное использование другого исследуемого препарата или устройства для терапии (т. е. вне исследуемого лечения) во время или в течение 2 недель после включения в исследование (подписание формы информированного согласия допустимо в период вымывания)
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.

• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином) или гепаринами и гепариноидами. Однако разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия, как описано ниже:

  • Разрешены низкие дозы варфарина (1 мг перорально, один раз в день) с PT-INR < 1,5 x ULN. Сообщалось о нечастых кровотечениях или повышении PT-INR у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии регорафенибом. Таким образом, субъекты, одновременно принимающие варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ, ПВ-МНО или клинических эпизодов кровотечения.
  • Низкие дозы аспирина (=< 100 мг в день)
  • Профилактические дозы гепарина
• Во время исследования сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) или сильные индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампин, зверобой) не допускаются
• Живые вакцины вводили менее чем за 30 дней до начала лечения исследуемым препаратом и в течение испытательного периода. Примеры живых вакцин следующие (однако список не является исчерпывающим): вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего герпеса, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ против туберкулеза и брюшного тифа. Прививка неактивными вакцинами (например, вакцинами против сезонного гриппа) разрешена; однако интраназальное введение аттенуированных противогриппозных вакцин (например, Flu-Mist) запрещено.
• Системные глюкокортикоиды для целей, отличных от лечения симптомов, вызванных заметными событиями с подозрением на иммунологическую этиологию. После обсуждения с координационным комитетом исследования может быть разрешено использование кортикостероидов в соответствии с физиологической дозой, необходимой для облегчения симптомов (например, для контроля симптомов острой астмы).