Regorafenib en Pembrolizumab bij de behandeling van deelnemers met gevorderde of uitgezaaide colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven om proefpersoon te zijn in deze studie
• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker bij wie oxaliplatine, irinotecan en fluorouracil (5-FU) niet hadden gefaald of die deze niet verdroegen
• Patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van 0 of 1
• Patiënten die in staat zijn om orale medicatie in te nemen
• Patiënten met evalueerbare of meetbare laesies volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1
• Aantal neutrofielen >= 200/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 7,5 x 10^4/mm^3 (transfusie > 2 weken voor testen toegestaan)
• Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALAT) =< 2,5 keer de bovengrens van normaal (=< 5 keer bij patiënten met levermetastasen)
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer de bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 keer de bovengrens van normaal
• Lipase =< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij behandeling met therapeutische antistolling. Patiënten die worden behandeld met anticoagulantia, b.v. heparine, mag deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in deze parameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR en PTT stabiel zijn op basis van een pre-dosismeting zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard
• Bij vrouwen met de mogelijkheid van zwangerschap (inclusief patiënten met amenorroe vanwege medische redenen, zoals chemische menopauze), moet de patiënt na toestemming voor het onderzoek akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie gedurende ten minste 23 weken na inname van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (een periode van 30 dagen [ovulatiecyclus] wordt toegevoegd aan vijf keer de eliminatiehalfwaardetijd van I/O-agent). Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen worden, zijn onder meer degenen die zijn begonnen met menstrueren, die geen hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan en die de menopauze niet hebben doorgemaakt. Menopauze wordt gedefinieerd als het achtereenvolgens uitblijven van menstruaties gedurende >= 12 maanden
• In het geval van mannen moet de patiënt na toestemming voor het onderzoek akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie gedurende ten minste 31 weken na inname van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (een periode van 90 dagen [de spermatogenesecyclus] wordt toegevoegd aan vijf keer de eliminatiedosis). halfwaardetijd van immuno-oncologie (I/O) middel

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die < 2 weken voor inschrijving systemische chemotherapie, radiotherapie, chirurgie, hormoontherapie of immunotherapie hebben ondergaan. Immuun checkpoint blokkade als voorbehandeling is toegestaan
• Patiënten met een voorgeschiedenis van het gebruik van regorafenib
• Patiënten met hypertensie die moeilijk onder controle te krijgen is (systolische bloeddruk >= 150 mmHg en diastolische bloeddruk >= 90 mmHg) ondanks behandeling met verschillende hypotensiva
• Patiënten met acuut coronair syndroom (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina), en met een voorgeschiedenis van coronaire angioplastiek of stentplaatsing uitgevoerd binnen 6 maanden vóór inschrijving
• Patiënten met een grote hoeveelheid pleurale effusie of ascites die meer dan wekelijkse drainage nodig hebben
• Patiënten met een >= graad 3 actieve infectie volgens National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen
• Patiënten met gedeeltelijke of volledige gastro-intestinale obstructie
• Patiënten met interstitiële longziekte met symptomen of tekenen van activiteit

• Patiënten die positief testen op ofwel anti-humaan immunodeficiëntie virus (HIV)-1 antilichamen, anti-HIV-2 antilichamen, anti-humaan T-lymfotroop virus (HTLV)-1 antilichamen, hepatitis B oppervlakte antigeen (HBsAg) of anti- antistoffen tegen het hepatitis C-virus (HCV)*

  • Patiënten die positief testen op anti-hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBs) of anti-hepatitis B-kernantigeen (HBc)-antilichamen, en degenen bij wie metingen van het hepatitis B-virus (HBV)-desoxyribonucleïnezuur (DNA) groter zijn dan de detectiegevoeligheid, zullen ook worden uitgesloten
• Patiënten met een gelijktijdige auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van chronische of terugkerende auto-immuunziekte
• Patiënten die systemische corticosteroïden nodig hebben (exclusief tijdelijk gebruik voor tests, profylactische toediening voor allergische reacties of om zwelling geassocieerd met radiotherapie te verminderen) of immunosuppressiva, of die een dergelijke therapie hebben gekregen < 14 dagen vóór opname in de huidige studie
• Patiënten met een voorgeschiedenis of bevindingen van >= graad III congestief hartfalen volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association
• Patiënten met een epileptische aandoening die farmacotherapie nodig hebben
• Persisterende proteïnurie > 3,5 g/24 uur gemeten aan de hand van de eiwit-creatinineverhouding in de urine van een willekeurig urinemonster (>= graad 3, NCI-CTCAE versie [v] 4.0)
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie
• Niet-genezende wond, niet-genezende zweer of niet-genezende botbreuk
• Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese, ongeacht de ernst
• Elke bloeding of bloeding >= CTCAE graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of die zwanger kunnen worden
• UITGESLOTEN THERAPIEËN EN MEDICIJNEN, VORIGE EN GELIJKTIJDIGE
• Gelijktijdige antikankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, chirurgie, immunotherapie, biologische therapie of tumorembolisatie) anders dan studiebehandeling (regorafenib en pembrolizumab)
• Gelijktijdig gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel of apparaattherapie (d.w.z. buiten de studiebehandeling om) tijdens of binnen 2 weken na deelname aan de studie (ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming is toegestaan ​​tijdens de wash-outperiode)
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie

• Therapeutische antistolling met vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) of met heparines en heparinoïden. Profylactische antistolling zoals hieronder beschreven is echter toegestaan:

  • Een lage dosis warfarine (1 mg oraal, eenmaal daags) met PT-INR =< 1,5 x ULN is toegestaan. Onregelmatige bloedingen of verhogingen van de PT-INR zijn gemeld bij sommige proefpersonen die warfarine gebruikten terwijl ze met regorafenib werden behandeld. Daarom moeten proefpersonen die gelijktijdig warfarine gebruiken regelmatig worden gecontroleerd op veranderingen in PT, PT-INR of klinische bloedingsepisoden.
  • Lage dosis aspirine (=< 100 mg per dag)
  • Profylactische doses heparine
• Tijdens het onderzoek werden sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, grapefruitsap, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol) of sterke CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) zijn niet toegestaan
• Levende vaccins toegediend < 30 dagen vóór aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de proefperiode. Voorbeelden van levende vaccins zijn de volgende (de lijst is echter niet volledig): vaccins tegen mazelen, bof, rubella, waterpokken/herpes zoster, gele koorts, hondsdolheid, BCG voor tuberculose en buiktyfus. Inenting met inactieve vaccins (bijvoorbeeld seizoensgriepvaccins) is toegestaan; de intranasale toediening van verzwakte griepvaccins (bijv. Flu-Mist) is echter verboden
• Systemische glucocorticoïden voor andere doeleinden dan de behandeling van symptomen veroorzaakt door opmerkelijke gebeurtenissen met een vermoedelijke immunologische etiologie. Na overleg met de onderzoekscoördinatiecommissie kan het gebruik van corticosteroïden worden toegestaan ​​volgens de fysiologische dosis die nodig is om de symptomen te verlichten (bijv. om de symptomen van acuut astma onder controle te houden).