Regorafenib a pembrolizumab v léčbě účastníků s pokročilým nebo metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří poskytli písemný informovaný souhlas s účastí v této studii
• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým nebo metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří selhali nebo netolerují oxaliplatinu, irinotekan a fluorouracil (5-FU)
• Pacienti s výkonnostním stavem (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1
• Pacienti schopní užívat léky perorálně
• Pacienti s hodnotitelnými nebo měřitelnými lézemi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Počet neutrofilů >= 200/mm^3
• Počet krevních destiček >= 7,5 x 10^4/mm^3 (povolena transfuze > 2 týdny před testováním)
• Aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT) =< 2,5násobek horní hranice normy (=<5násobek u pacientů s jaterními metastázami)
• Celkový bilirubin = < 1,5násobek horní hranice normy
• Kreatinin = < 1,5násobek horní hranice normálu
• Lipáza = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud nejsou léčeni terapeutickou antikoagulací. Pacienti léčení antikoagulancii, např. heparin, bude umožněna účast za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v těchto parametrech. Bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení, dokud nebudou INR a PTT stabilní na základě měření před dávkou, jak je definováno místním standardem péče
• U žen s možností otěhotnět (včetně pacientek s amenoreou ze zdravotních důvodů, jako je chemická menopauza), musí pacientka po souhlasu se studií souhlasit s užíváním antikoncepce po dobu nejméně 23 týdnů po užití poslední dávky hodnoceného léku (období 30 dnů [ovulační cyklus] se přidává k pětinásobku poločasu eliminace I/O činidla). Ženy s potenciálem otěhotnět zahrnují ty, které začaly menstruovat, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii a které neprošly menopauzou. Menopauza je definována jako po sobě jdoucí absence menstruace po dobu >= 12 měsíců
• V případě mužů musí pacient po souhlasu se studií souhlasit s užíváním antikoncepce po dobu nejméně 31 týdnů po užití poslední dávky hodnoceného léku (období 90 dnů [cyklus spermatogeneze] se připočte k pětinásobku eliminace poločas imunoonkologického (I/O) činidla

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou chemoterapii, radioterapii, chirurgický zákrok, hormonální terapii nebo imunoterapii < 2 týdny před zařazením. Blokáda imunitního kontrolního bodu jako předběžné ošetření je povolena
• Pacienti s anamnézou užívání regorafenibu
• Pacienti s hypertenzí, která je obtížně kontrolovatelná (systolický krevní tlak >= 150 mmHg a diastolický krevní tlak >= 90 mmHg) navzdory léčbě několika hypotenzními léky
• Pacienti s akutním koronárním syndromem (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris) a s anamnézou koronární angioplastiky nebo zavedení stentu provedených během 6 měsíců před zařazením
• Pacienti s velkým množstvím pleurálního výpotku nebo ascitem vyžadujícím více než týdenní drenáž
• Pacienti s >= aktivní infekcí stupně 3 podle National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami
• Pacienti s částečnou nebo úplnou gastrointestinální obstrukcí
• Pacienti s intersticiálním onemocněním plic se symptomy nebo známkami aktivity

• Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV)-1, protilátky proti HIV-2, protilátky proti lidskému T-lymfotropnímu viru (HTLV)-1, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo anti- protilátky proti viru hepatitidy C (HCV)*

  • Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B (HBs) nebo proti jádrovému antigenu hepatitidy B (HBc) a ti, kteří mají naměřené hodnoty deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) vyšší než citlivost detekce, budou být také vyloučen
• Pacienti se souběžným autoimunitním onemocněním nebo s chronickým nebo recidivujícím autoimunitním onemocněním v anamnéze
• Pacienti, kteří vyžadují systémové kortikosteroidy (s výjimkou dočasného použití pro testy, profylaktické podávání při alergických reakcích nebo pro zmírnění otoků spojených s radioterapií) nebo imunosupresiva, nebo kteří takovou léčbu dostali < 14 dní před zařazením do této studie
• Pacienti s anamnézou nebo nálezy >= III. stupně městnavého srdečního selhání podle funkční klasifikace New York Heart Association
• Pacienti se záchvatovou poruchou, kteří vyžadují farmakoterapii
• Přetrvávající proteinurie > 3,5 g/24 hodin měřená poměrem protein-kreatinin v moči z náhodného vzorku moči (>= stupeň 3, verze NCI-CTCAE [v] 4,0)
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace
• Nehojící se rána, nehojící se vřed nebo nehojící se zlomenina kosti
• Pacienti s prokázanou nebo anamnézou jakékoli krvácivé diatézy, bez ohledu na závažnost
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před začátkem studijní medikace
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo ženy, které mohou otěhotnět
• VYLOUČENÉ TERAPIE A LÉKY, PŘEDCHOZÍ A SOUHRNNÉ
• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, radioterapie, chirurgie, imunoterapie, biologická léčba nebo embolizace nádoru) jiná než studovaná léčba (regorafenib a pembrolizumab)
• Současné užívání jiného hodnoceného léku nebo přístrojové terapie (tj. mimo studijní léčbu) během nebo do 2 týdnů od vstupu do studie (podepsání formuláře informovaného souhlasu je v pořádku ve vymývacím období)
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace

• Terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K (např. warfarin) nebo hepariny a heparinoidy. Je však povolena profylaktická antikoagulace, jak je popsáno níže:

  • Je povolena nízká dávka warfarinu (1 mg perorálně, jednou denně) s PT-INR = < 1,5 x ULN. U některých subjektů užívajících warfarin během léčby regorafenibem bylo hlášeno méně časté krvácení nebo zvýšení PT-INR. Subjekty užívající současně warfarin by proto měly být pravidelně sledovány kvůli změnám v PT, PT-INR nebo klinických epizodách krvácení
  • Nízká dávka aspirinu (=< 100 mg denně)
  • Profylaktické dávky heparinu
• Během studie byly použity silné inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, grapefruitový džus, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol) nebo silné induktory CYP3A4 (např. třezalka tečkovaná) nejsou povoleny
• Živé vakcíny podané < 30 dnů před zahájením léčby hodnoceným lékem a během zkušebního období. Příklady živých vakcín jsou následující (seznam však není vyčerpávající): vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, planým neštovicím/herpes zoster, žluté zimnici, vzteklině, BCG proti tuberkulóze a tyfu. Očkování neaktivními vakcínami (např. sezónní vakcíny proti chřipce) je povoleno; intranazální aplikace oslabených vakcín proti chřipce (např. Flu-Mist) je však zakázána
• Systémové glukokortikoidy pro jiné účely, než je léčba symptomů způsobených významnými událostmi s podezřením na imunologickou etiologii. Po projednání s koordinační komisí studie může být povoleno použití kortikosteroidů podle fyziologické dávky potřebné ke zmírnění příznaků (např. ke kontrole příznaků akutního astmatu).