Regorafenib og Pembrolizumab til behandling af deltagere med avanceret eller metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter, der har givet skriftligt informeret samtykke til at være emner i dette forsøg
• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk kolorektal cancer, som havde svigtet eller er intolerante over for oxaliplatin, irinotecan og fluorouracil (5-FU)
• Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1
• Patienter, der er i stand til at tage oral medicin
• Patienter med evaluerbare eller målbare læsioner i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
• Neutrofiltal >= 200/mm^3
• Blodpladetal >= 7,5 x 10^4/mm^3 (transfusion > 2 uger før test tilladt)
• Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) =< 2,5 gange den øvre grænse for normal (=< 5 gange hos patienter med levermetastaser)
• Total bilirubin =< 1,5 gange den øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 gange den øvre normalgrænse
• Lipase =< 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre man modtager behandling med terapeutisk antikoagulering. Patienter, der behandles med antikoagulant, f.eks. heparin, vil få tilladelse til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er tegn på en underliggende abnormitet i disse parametre. Tæt overvågning af mindst ugentlige evalueringer vil blive udført, indtil INR og PTT er stabile baseret på en præ-dosis måling som defineret af den lokale standard for pleje
• Hos kvinder med mulighed for graviditet (herunder patienter med amenoré på grund af medicinske årsager, såsom kemisk overgangsalder), skal patienten efter samtykke til undersøgelsen acceptere at tage prævention i mindst 23 uger efter at have taget den sidste dosis af forsøgslægemidlet (en periode på 30 dage [ægløsningscyklus] lægges til fem gange eliminationshalveringstiden for I/O-middel). Kvinder med mulighed for graviditet omfatter dem, der er begyndt menstruation, som ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi, og som ikke har gennemgået overgangsalderen. Menopause er defineret som det på hinanden følgende fravær af menstruation i >= 12 måneder
• I tilfælde af mænd skal patienten efter samtykke til undersøgelsen acceptere at tage prævention i mindst 31 uger efter indtagelse af den sidste dosis af forsøgslægemidlet (en periode på 90 dage [spermatogenesecyklussen] lægges til fem gange eliminationen halveringstid af immunonkologisk (I/O) middel

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har gennemgået systemisk kemoterapi, strålebehandling, operation, hormonbehandling eller immunterapi < 2 uger før indskrivning. Blokering af immunkontrolpunkt, da forbehandling er tilladt
• Patienter med en historie med at tage regorafenib
• Patienter med hypertension, der er svær at kontrollere (systolisk blodtryk >= 150 mmHg og diastolisk blodtryk >= 90 mmHg) på trods af behandling med flere hypotensive midler
• Patienter med akut koronarsyndrom (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina) og med en historie med koronar angioplastik eller stentplacering udført inden for 6 måneder før indskrivning
• Patienter med en stor mængde pleural effusion eller ascites, der kræver mere end ugentlig dræning
• Patienter med en >= grad 3 aktiv infektion i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0
• Patienter med symptomatisk hjernemetastaser
• Patienter med delvis eller fuldstændig gastrointestinal obstruktion
• Patienter med interstitiel lungesygdom med symptomer eller tegn på aktivitet

• Patienter, der tester positive for enten anti-humant immundefektvirus (HIV)-1-antistoffer, anti-HIV-2-antistoffer, anti-humant T-lymfotropt virus (HTLV)-1-antistoffer, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller anti- hepatitis C-virus (HCV) antistoffer*

  • Patienter, der tester positive for enten anti-hepatitis B overfladeantigen (HB'er) eller anti-hepatitis B kerneantigen (HBc) antistoffer, og dem, der har hepatitis B virus (HBV)-deoxyribonukleinsyre (DNA) målinger, der er større end påvisningsfølsomheden, vil også udelukkes
• Patienter med samtidig autoimmun sygdom eller en historie med kronisk eller tilbagevendende autoimmun sygdom
• Patienter, som har behov for systemiske kortikosteroider (undtagen midlertidig brug til tests, profylaktisk administration for allergiske reaktioner eller for at lindre hævelse forbundet med strålebehandling) eller immunsuppressiva, eller som har modtaget en sådan behandling < 14 dage før optagelse i denne undersøgelse
• Patienter med en historie eller fund af >= grad III kongestiv hjerteinsufficiens i henhold til New York Heart Associations funktionelle klassifikation
• Patienter med krampeanfald, som kræver farmakoterapi
• Vedvarende proteinuri > 3,5 g/24 timer målt ved urinprotein-kreatinin-forhold fra en tilfældig urinprøve (>= grad 3, NCI-CTCAE version [v] 4.0)
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiemedicin
• Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende knoglebrud
• Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uanset sværhedsgrad
• Enhver blødning eller blødningshændelse >= CTCAE grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller med mulighed for graviditet
• EXKLUDEREDE BEHANDLINGER OG MEDICINATIONER, TIDLIGERE OG SAMTYDENDE
• Samtidig anti-cancerterapi (kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi eller tumorembolisering) bortset fra undersøgelsesbehandling (regorafenib og pembrolizumab)
• Samtidig brug af et andet forsøgslægemiddel eller apparatterapi (dvs. uden for undersøgelsesbehandlingen) under eller inden for 2 uger efter forsøgets indtræden (underskrivelse af den informerede samtykkeformular er OK i udvaskningsperioden)
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiemedicin

• Terapeutisk antikoagulering med vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin) eller med hepariner og heparinoider. Imidlertid er profylaktisk antikoagulering som beskrevet nedenfor tilladt:

  • Lavdosis warfarin (1 mg oralt, én gang dagligt) med PT-INR =< 1,5 x ULN er tilladt. Sjældne blødninger eller stigninger i PT-INR er blevet rapporteret hos nogle forsøgspersoner, der tog warfarin under behandling med regorafenib. Derfor bør forsøgspersoner, der samtidig tager warfarin, monitoreres regelmæssigt for ændringer i PT, PT-INR eller kliniske blødningsepisoder
  • Lav dosis aspirin (=< 100 mg dagligt)
  • Profylaktiske doser af heparin
• I løbet af undersøgelsen, stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. clarithromycin, grapefrugtjuice, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol) eller stærke CYP3A4-inducere, carbamazebit, carbamazebit, carbamazebit, amp, Perikon) er ikke tilladt
• Levende vacciner administreret < 30 dage før påbegyndelse af behandling med forsøgslægemidlet og i forsøgsperioden. Eksempler på levende vacciner er som følger (listen er dog ikke udtømmende): mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/herpes zoster, gul feber, rabies, BCG mod tuberkulose og tyfusvacciner. Podning med inaktive vacciner (f.eks. sæsoninfluenzavacciner) er tilladt; dog er intranasal administration af svækkede influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) forbudt
• Systemiske glukokortikoider til andre formål end behandling af symptomer forårsaget af bemærkelsesværdige hændelser med en mistænkt immunologisk ætiologi. Efter drøftelse med forsøgskoordinationsudvalget kan brug af kortikosteroider tillades i henhold til den fysiologiske dosis, der kræves for at lindre symptomer (f.eks. for at kontrollere symptomer på akut astma)