Regorafenib e Pembrolizumab nel trattamento di partecipanti con carcinoma colorettale avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Pazienti che hanno fornito il consenso informato scritto per essere soggetti in questo studio
• Pazienti con carcinoma colorettale avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che avevano fallito o erano intolleranti a oxaliplatino, irinotecan e fluorouracile (5-FU)
• Pazienti con un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1
• Pazienti in grado di assumere farmaci per via orale
• Pazienti con lesioni valutabili o misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
• Conta dei neutrofili >= 200/mm^3
• Conta piastrinica >= 7,5 x 10^4/mm^3 (trasfusione > 2 settimane prima del test consentita)
• Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) =< 2,5 volte il limite superiore della norma (=< 5 volte nei pazienti con metastasi epatiche)
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore del normale
• Creatinina = < 1,5 volte il limite superiore del normale
• Lipasi =< 1,5 x il limite superiore della norma (ULN)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) = < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che non si riceva trattamento con anticoagulanti terapeutici. Pazienti in trattamento con anticoagulanti, ad es. eparina, sarà consentito partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di un'anomalia sottostante in questi parametri. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando INR e PTT non saranno stabili sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale
• Nelle donne con potenziale gravidanza (comprese le pazienti con amenorrea dovuta a motivi medici, come la menopausa chimica), dopo aver acconsentito allo studio, la paziente deve accettare di assumere contraccettivi per almeno 23 settimane dopo l'assunzione della dose finale del farmaco sperimentale (un periodo di 30 giorni [ciclo di ovulazione] viene aggiunto a cinque volte l'emivita di eliminazione dell'agente I/O). Le donne con il potenziale per la gravidanza includono quelle che hanno iniziato le mestruazioni, che non sono state sottoposte a isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ooforectomia bilaterale e che non hanno attraversato la menopausa. La menopausa è definita come l'assenza consecutiva di periodi mestruali per >= 12 mesi
• Nel caso degli uomini, il paziente deve accettare, dopo aver acconsentito allo studio, di assumere contraccettivi per almeno 31 settimane dopo l'assunzione della dose finale del farmaco sperimentale (un periodo di 90 giorni [il ciclo della spermatogenesi] viene aggiunto a cinque volte l'eliminazione metà tempo dell'agente immuno-oncologico (I/O).

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica, radioterapia, chirurgia, terapia ormonale o immunoterapia <2 settimane prima dell'arruolamento. È consentito il blocco del checkpoint immunitario come pretrattamento
• Pazienti con una storia di assunzione di regorafenib
• Pazienti con ipertensione difficile da controllare (pressione arteriosa sistolica >= 150 mmHg e pressione arteriosa diastolica >= 90 mmHg) nonostante il trattamento con diversi agenti ipotensivi
• Pazienti con sindrome coronarica acuta (inclusi infarto miocardico e angina instabile) e con anamnesi di angioplastica coronarica o posizionamento di stent eseguito entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Pazienti con una grande quantità di versamento pleurico o ascite che richiedono più di un drenaggio settimanale
• Pazienti con un'infezione attiva >= grado 3 secondo il National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche
• Pazienti con ostruzione gastrointestinale parziale o completa
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale con sintomi o segni di attività

• Pazienti che risultano positivi al test per anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1, anticorpi anti-HIV-2, anticorpi anti-virus T-linfotropico umano (HTLV)-1, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anti- anticorpi del virus dell'epatite C (HCV)*

  • I pazienti che risultano positivi al test per gli anticorpi anti-antigene di superficie dell'epatite B (HBs) o anti-antigene centrale dell'epatite B (HBc) e coloro che hanno misurazioni del virus dell'epatite B (HBV)-acido desossiribonucleico (DNA) superiori alla sensibilità di rilevamento essere anche escluso
• Pazienti con concomitante malattia autoimmune o anamnesi di malattia autoimmune cronica o ricorrente
• Pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici (escluso l'uso temporaneo per test, somministrazione profilattica per reazioni allergiche o per alleviare il gonfiore associato alla radioterapia) o immunosoppressori o che hanno ricevuto tale terapia < 14 giorni prima dell'arruolamento nel presente studio
• Pazienti con anamnesi o risultati di insufficienza cardiaca congestizia di grado >= III secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association
• Pazienti con disturbi convulsivi che necessitano di farmacoterapia
• Proteinuria persistente > 3,5 g/24 ore misurata dal rapporto proteine-creatinina nelle urine da un campione di urina casuale (>= grado 3, versione NCI-CTCAE [v] 4.0)
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Ferita che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea che non guarisce
• Pazienti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento>= grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Donne in gravidanza o in allattamento o potenzialmente in gravidanza
• ESCLUSI TERAPIE E FARMACI, PRECEDENTI E CONCOMITANTI
• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione tumorale) diversa dal trattamento in studio (regorafenib e pembrolizumab)
• Uso concomitante di un altro farmaco sperimentale o terapia del dispositivo (ovvero, al di fuori del trattamento in studio) durante o entro 2 settimane dall'ingresso nello studio (la firma del modulo di consenso informato è OK nel periodo di sospensione)
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio

• Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin) o con eparine ed eparinoidi. Tuttavia, è consentita la profilassi anticoagulante come descritto di seguito:

  • È consentito il warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) con PT-INR =< 1,5 x ULN. In alcuni soggetti che assumevano warfarin durante la terapia con regorafenib sono stati riportati rari sanguinamenti o aumenti del PT-INR. Pertanto, i soggetti che assumono warfarin in concomitanza devono essere monitorati regolarmente per eventuali variazioni di PT, PT-INR o episodi clinici di sanguinamento
  • Aspirina a basso dosaggio (=< 100 mg al giorno)
  • Dosi profilattiche di eparina
• Durante lo studio, forti inibitori del CYP3A4 (p. es., claritromicina, succo di pompelmo, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) o forti induttori del CYP3A4 (p. es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) non sono consentiti
• Vaccini vivi somministrati < 30 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco sperimentale e durante il periodo di prova. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti (tuttavia, l'elenco non è esaustivo): vaccini contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/herpes zoster, febbre gialla, rabbia, BCG per la tubercolosi e tifo. È consentita l'inoculazione con vaccini inattivi (ad es. vaccini contro l'influenza stagionale); tuttavia, è vietata la somministrazione intranasale di vaccini influenzali attenuati (ad es. Flu-Mist).
• Glucocorticoidi sistemici per scopi diversi dal trattamento dei sintomi causati da eventi notevoli con sospetta eziologia immunologica. Su deliberazione del comitato di coordinamento dello studio, l'uso di corticosteroidi può essere consentito in base alla dose fisiologica richiesta per alleviare i sintomi (ad esempio, per controllare i sintomi dell'asma acuto)