Regorafenib y pembrolizumab en el tratamiento de participantes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Pacientes que dieron su consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo
• Pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que hayan fracasado o sean intolerantes al oxaliplatino, irinotecán y fluorouracilo (5-FU)
• Pacientes con un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Pacientes capaces de tomar medicación oral.
• Pacientes con lesiones evaluables o medibles según Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versión 1.1
• Recuento de neutrófilos >= 200/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 7,5 x 10^4/mm^3 (transfusión > 2 semanas antes de permitir la prueba)
• Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior normal (= < 5 veces en pacientes con metástasis hepática)
• Bilirrubina total = < 1,5 veces el límite superior de lo normal
• Creatinina =< 1,5 veces el límite superior de lo normal
• Lipasa =< 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN)
• Razón internacional normalizada (INR) = < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que reciba tratamiento con anticoagulación terapéutica. Pacientes en tratamiento con anticoagulantes, p. heparina, podrá participar siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en estos parámetros. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR y el PTT se estabilicen en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
• En mujeres con potencial de embarazo (incluidas las pacientes con amenorrea por razones médicas, como la menopausia química), después de dar su consentimiento para el estudio, la paciente debe aceptar tomar anticonceptivos durante al menos 23 semanas después de tomar la dosis final del fármaco en investigación. (se suma un período de 30 días [ciclo de ovulación] a cinco veces el tiempo medio de eliminación del agente I/O). Las mujeres con potencial de embarazo incluyen aquellas que han comenzado la menstruación, que no se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral, y que no han llegado a la menopausia. La menopausia se define como la ausencia consecutiva de períodos menstruales durante >= 12 meses
• En el caso de los hombres, el paciente debe aceptar después de dar su consentimiento para el estudio tomar anticonceptivos durante al menos 31 semanas después de tomar la última dosis del fármaco en investigación (se suma un período de 90 días [el ciclo de espermatogénesis] a cinco veces el de eliminación). agente de medio tiempo de inmunooncología (I/O)

Criterio de exclusión:

• Pacientes que se hayan sometido a quimioterapia sistémica, radioterapia, cirugía, terapia hormonal o inmunoterapia < 2 semanas antes de la inscripción. Se permite el bloqueo del punto de control inmunitario ya que se permite el pretratamiento
• Pacientes con antecedentes de tomar regorafenib
• Pacientes con hipertensión de difícil control (presión arterial sistólica >= 150 mmHg y presión arterial diastólica >= 90 mmHg) a pesar del tratamiento con varios agentes hipotensores
• Pacientes con síndrome coronario agudo (incluido infarto de miocardio y angina inestable) y con antecedentes de angioplastia coronaria o colocación de stent realizada dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
• Pacientes con gran cantidad de derrame pleural o ascitis que requieran más de un drenaje semanal
• Pacientes con una infección activa >= grado 3 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0
• Pacientes con metástasis cerebral sintomática
• Pacientes con obstrucción gastrointestinal parcial o completa
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial con síntomas o signos de actividad

• Los pacientes con resultados positivos para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1, anticuerpos contra el VIH-2, anticuerpos contra el virus linfotrópico T humano (HTLV)-1, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anti- anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC)*

  • Los pacientes que den positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs) o los anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B (HBc), y aquellos que tengan mediciones de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) superiores a la sensibilidad de detección también ser excluido
• Pacientes con enfermedad autoinmune concurrente o antecedentes de enfermedad autoinmune crónica o recurrente
• Pacientes que requieren corticosteroides sistémicos (excluyendo el uso temporal para pruebas, administración profiláctica para reacciones alérgicas o para aliviar la hinchazón asociada con la radioterapia) o inmunosupresores, o que han recibido dicha terapia < 14 días antes de la inscripción en el presente estudio
• Pacientes con antecedentes o hallazgos de insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ III según la clasificación funcional de la New York Heart Association
• Pacientes con un trastorno convulsivo que requieren farmacoterapia
• Proteinuria persistente > 3,5 g/24 horas medida por el cociente proteína-creatinina en orina de una muestra de orina aleatoria (>= grado 3, NCI-CTCAE versión [v] 4.0)
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza
• Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= CTCAE grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio
• Mujeres que están embarazadas o amamantando, o con potencial de embarazo
• TERAPIAS Y MEDICAMENTOS EXCLUIDOS, ANTERIORES Y CONCOMITANTES
• Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) que no sea el tratamiento del estudio (regorafenib y pembrolizumab)
• Uso simultáneo de otro fármaco o dispositivo de terapia en investigación (es decir, fuera del tratamiento del estudio) durante o dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al ensayo (la firma del formulario de consentimiento informado está bien en el período de lavado)
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio

• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparinoides. Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación:

  • Se permite warfarina en dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) con PT-INR =< 1,5 x LSN. Se han notificado hemorragias poco frecuentes o elevaciones en el PT-INR en algunos sujetos que toman warfarina mientras reciben tratamiento con regorafenib. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina concomitante deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en PT, PT-INR o episodios clínicos de sangrado.
  • Aspirina en dosis bajas (=< 100 mg al día)
  • Dosis profilácticas de heparina
• Durante el estudio, los inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) o inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) no están permitidas
• Vacunas vivas administradas < 30 días antes del inicio del tratamiento con el fármaco en investigación y durante el período de prueba. Ejemplos de vacunas vivas son los siguientes (sin embargo, la lista no es exhaustiva): sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zoster, fiebre amarilla, rabia, BCG para tuberculosis y vacunas contra la fiebre tifoidea. Se permite la inoculación con vacunas inactivas (p. ej., vacunas contra la influenza estacional); sin embargo, está prohibida la administración intranasal de vacunas atenuadas contra la influenza (p. ej., Flu-Mist).
• Glucocorticoides sistémicos para fines distintos al tratamiento de síntomas causados ​​por eventos notables con sospecha de etiología inmunológica. Previa deliberación con el comité coordinador del ensayo, se puede permitir el uso de corticosteroides de acuerdo con la dosis fisiológica requerida para aliviar los síntomas (p. ej., para controlar los síntomas del asma aguda)