Regorafenib i pembrolizumab w leczeniu uczestników z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w tym badaniu
• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego, u których nie powiodło się lub nie tolerują oksaliplatyny, irynotekanu i fluorouracylu (5-FU)
• Pacjenci ze stanem sprawności (PS) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równym 0 lub 1
• Pacjenci zdolni do przyjmowania leków doustnych
• Pacjenci z możliwymi do oceny lub zmierzenia zmianami zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
• Liczba neutrofili >= 200/mm^3
• Liczba płytek >= 7,5 x 10^4/mm^3 (dopuszczalna transfuzja >2 tyg. przed badaniem)
• Transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT) =< 2,5-krotność górnej granicy normy (=< 5-krotnie u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność górnej granicy normy
• Kreatynina =< 1,5-krotność górnej granicy normy
• Lipaza =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, o ile nie jest leczony terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi. Pacjenci leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyny, zostaną dopuszczeni do udziału, pod warunkiem, że nie ma wcześniejszych dowodów na nieprawidłowości w tych parametrach. Ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen będzie prowadzone do momentu ustabilizowania się INR i PTT na podstawie pomiaru przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki
• U kobiet mogących zajść w ciążę (w tym u pacjentek z brakiem miesiączki z przyczyn medycznych, takich jak menopauza chemiczna) po wyrażeniu zgody na badanie pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji przez co najmniej 23 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (okres 30 dni [cykl owulacji] dodaje się do pięciokrotności półokresu eliminacji środka I/O). Kobiety z potencjałem do zajścia w ciążę obejmują te, które zaczęły miesiączkować, które nie przeszły histerektomii, obustronnego podwiązania jajowodów lub obustronnego wycięcia jajników i które nie przeszły menopauzy. Menopauzę definiuje się jako następujący po sobie brak miesiączki przez >= 12 miesięcy
• W przypadku mężczyzn pacjentka musi wyrazić zgodę po wyrażeniu zgody na badanie na przyjmowanie antykoncepcji przez co najmniej 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (okres 90 dni [cykl spermatogenezy] dodaje się do pięciokrotnej eliminacji okres półtrwania środka immunoonkologicznego (I/O).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli ogólnoustrojową chemioterapię, radioterapię, operację, terapię hormonalną lub immunoterapię < 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Dozwolona jest blokada immunologicznego punktu kontrolnego jako leczenie wstępne
• Pacjenci z historią przyjmowania regorafenibu
• Pacjenci z trudnym do kontrolowania nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe >= 150 mmHg i rozkurczowe >= 90 mmHg) pomimo leczenia kilkoma lekami hipotensyjnymi
• Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (w tym zawałem mięśnia sercowego i niestabilną dusznicą bolesną) oraz po angioplastyce wieńcowej lub umieszczeniu stentu w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Pacjenci z dużą ilością wysięku opłucnowego lub wodobrzuszem wymagający drenażu częściej niż co tydzień
• Pacjenci z czynną infekcją >= stopnia 3 według National Cancer Institute (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu
• Pacjenci z częściową lub całkowitą niedrożnością przewodu pokarmowego
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc z objawami lub oznakami aktywności

• Pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV)-1, przeciwciał anty-HIV-2, przeciwciał przeciw ludzkiemu wirusowi limfotropowemu T (HTLV)-1, antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)*

  • Pacjenci, u których uzyskano dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu (HBs) lub antygenowi rdzeniowemu (HBc) wirusa zapalenia wątroby typu B, oraz ci, u których pomiary kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) są wyższe niż czułość wykrywania, będą być również wykluczone
• Pacjenci ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną lub przewlekłą lub nawracającą chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie
• Pacjenci, którzy wymagają ogólnoustrojowych kortykosteroidów (z wyłączeniem tymczasowego stosowania do badań, podawania profilaktycznego w przypadku reakcji alergicznych lub w celu złagodzenia obrzęku związanego z radioterapią) lub leków immunosupresyjnych lub którzy otrzymali taką terapię < 14 dni przed włączeniem do niniejszego badania
• Pacjenci z wywiadem lub stwierdzoną >= zastoinową niewydolnością serca stopnia III zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
• Pacjenci z padaczką, którzy wymagają farmakoterapii
• Utrzymujący się białkomocz > 3,5 g/24 godziny mierzony stosunkiem białka do kreatyniny w moczu z losowej próbki moczu (>= stopień 3, wersja NCI-CTCAE [v] 4.0)
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Niegojąca się rana, niegojący się wrzód lub niegojące się złamanie kości
• Pacjenci z dowodami lub historią jakiejkolwiek skazy krwotocznej, niezależnie od ciężkości
• Dowolny krwotok lub krwawienie >= stopień 3 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub mogące zajść w ciążę
• WYKLUCZONE TERAPIE I ​​LEKI, WCZEŚNIEJSZE I TOWARZYSZĄCE
• Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologiczna lub embolizacja guza) inna niż badany lek (regorafenib i pembrolizumab)
• Jednoczesne stosowanie innego eksperymentalnego leku lub terapii urządzeniem (tj. poza badanym leczeniem) w trakcie lub w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania (podpisanie formularza świadomej zgody jest dozwolone w okresie wycofywania)
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku

• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K (np. warfaryną) lub heparynami i heparynoidami. Dozwolone jest jednak profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, jak opisano poniżej:

  • Dozwolona jest mała dawka warfaryny (1 mg doustnie raz dziennie) z PT-INR =< 1,5 x ULN. U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę podczas leczenia regorafenibem zgłaszano rzadkie krwawienia lub zwiększenie wartości PT-INR. Dlatego osoby przyjmujące jednocześnie warfarynę powinny być regularnie monitorowane pod kątem zmian PT, PT-INR lub klinicznych epizodów krwawienia.
  • Niska dawka aspiryny (=< 100 mg dziennie)
  • Profilaktyczne dawki heparyny
• Podczas badania silne inhibitory CYP3A4 (np. klarytromycyna, sok grejpfrutowy, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) lub silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) są niedozwolone
• Żywe szczepionki podane < 30 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem oraz w okresie próbnym. Przykłady żywych szczepionek to (jednak lista nie jest wyczerpująca): odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec, żółta febra, wścieklizna, BCG na gruźlicę i dur brzuszny. Dozwolone jest szczepienie nieaktywnymi szczepionkami (np. szczepionkami przeciw grypie sezonowej); jednakże podawanie donosowe atenuowanych szczepionek przeciw grypie (np. Flu-Mist) jest zabronione
• Ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy do celów innych niż leczenie objawów spowodowanych znaczącymi zdarzeniami o podejrzewanej etiologii immunologicznej. Po uzgodnieniu z komitetem koordynującym badanie można zezwolić na stosowanie kortykosteroidów zgodnie z dawką fizjologiczną wymaganą do złagodzenia objawów (np. opanowania objawów ostrej astmy).