达格列净对心肌梗死受试者从糖尿病前期进展为 T2DM 的影响

术语前驱糖尿病被用来描述葡萄糖耐量从正常葡萄糖耐量转变为显性糖尿病的中间阶段。 根据 ADA 标准，糖尿病前期包括空腹血糖受损（FPG=100-125 mg/dl）和/或葡萄糖耐量受损（IGT，75 葡萄糖负荷后 2 小时血浆葡萄糖=140-199 mg/dl）的受试者。 患有前驱糖尿病的受试者表现出更大的进展为 T2DM 的风险。 从前驱糖尿病 (IFG/IGT) 到 T2DM 的年转化率因不同种族而异，范围在 7-15% 之间。 据估计，世界范围内糖尿病前期的患病率为成年人口的 25-30%。 前驱糖尿病的高患病率和从前驱糖尿病到 T2DM 的高进展率是助长全球糖尿病流行的主要因素。

T2DM 与心血管疾病 (CVD) 风险之间的密切关联已得到充分证实。 未确诊 CVD 的 T2DM 患者表现出与已确诊 CVD 的非糖尿病患者相似的急性心肌梗死 (MI) 和死亡风险。 许多流行病学研究表明，CVD 风险与葡萄糖耐受不良之间的密切关联延伸至糖尿病前期范围。 因此，患有前驱糖尿病的受试者表现出比 NGT 更大的 CVD 风险。 由于从 NGT 到糖尿病前期和 T2DM 的葡萄糖耐量恶化是一个连续体，因此糖尿病前期受试者患 CVD 的风险更高也就不足为奇了。 事实上，许多研究已经证明 CVD 风险随着 2 小时血浆葡萄糖浓度的增加而逐渐增加。 在对包括 95,783 名患者平均随访 12.4 年的 20 项研究进行的荟萃分析中，CV 风险与 2 小时血浆葡萄糖浓度之间存在指数相关性，并且这种关系扩展到 2 小时血浆葡萄糖浓度的 NGT 范围。 当根据 2 小时血浆葡萄糖浓度将患者分为 NGT（2 小时 PG<140 mg/dl）和 IGT（2 小时 PG=140-199 mg/dl）时，IGT 受试者始终表现出更高的 CVD 风险。 IGT 受试者的 CVD 风险增加因不同种族而异，范围为 25-122%。 这些结果共同表明 T2DM、前驱糖尿病和 CVD 风险之间存在密切关系。

研究目的和目标：

该研究的主要目的是检查 SGLT2 抑制剂对糖尿病前期和心血管疾病患者的 T2DM 和心血管风险的影响。

本研究的目的：

该研究的主要目的是检查达格列净 (10 mg) 对患有急性心肌梗死 (MI) 的糖尿病前期患者从糖尿病前期进展为 T2DM 的影响。 次要目标是检查达格列净对 CV 结果的综合影响，包括前驱糖尿病合并急性 MI 患者的心力衰竭发生率和住院率。 其他次要结果是 LD 收缩和舒张功能从基线到研究结束的变化。

研究设计和方法：

患者筛查：入院诊断为急性心肌梗死 (Acute MI) 的心脏病患者将在出院当天接受 HbA1c 和 75 克 OGTT 筛查。 满足以下标准的受试者：（1）HbA1c=5.7-6.4%； (2) FPG=100-125 mg/dl 或； (3)2小时血糖浓度=140-199mg/dl，MI后4周复查OGTT。 在前 4 周内经历过心肌梗死但出院时未接受筛查的受试者也将被允许在 MI 后 4 周接受 OGTT。 在筛选时满足前驱糖尿病标准但其冠状动脉疾病需要外科血运重建术的受试者将在完成外科手术后 4 周接受重复 OGTT。

根据重复 OGTT（第 4 周）的 ADA 标准，只有患有前驱糖尿病（IFG 和/或 IGT）的受试者才会被邀请参加该研究。

该研究设计确保 OGTT 期间升高的 FPG 和/或 2 小时血浆葡萄糖浓度反映真正的前驱糖尿病状态，而不是急性 MI 后应激诱导的高血糖。

576 名筛查阳性患者（患有前驱糖尿病和急性心肌梗死）将构成研究人群。 除了前驱糖尿病和冠状动脉疾病外，受试者必须处于良好的一般健康状态，这由病史、体格检查、血液化学、CBC、TSH、T4、脂质谱、HbA1c、尿液分析和 EKG 确定。 只有在过去三个月内体重稳定（± 4 磅）且未参加过重锻炼计划的受试者才会被纳入研究。 参与研究将不受 LVEF 的限制。

完成重复 OGTT 后（冠状动脉事件后 4 周），符合条件的受试者将接受生物阻抗和心脏超声心动图的全身脂肪测量，以量化收缩和舒张 LV 功能。

完成基线测量后，受试者将随机接受双盲方式的达格非洛嗪（10 毫克/天）或安慰剂。 该药物将在每天早上早餐前给药。

受试者将随机分为 4 人一组。两个治疗组中的受试者将在年龄、BMI、LVEF、FPG 和 2 小时血浆葡萄糖浓度的平均值上匹配。 他们还将匹配 T2DM 的性别和家族史。

随访访问：

在第 1 年，心脏病医院 CRC 的研究护士协调员将在前 4 个月每月（4 次访问）和在接下来的 8 个月（4 次访问）中每 2 个月对受试者进行一次访问。 第 1 年之后，每 3 个月将对受试者进行一次检查。 为确保依从性并执行简短的临时病史，将每 4-6 周给每位参与者打电话以加强依从性。

在每次访问期间，将进行病史和体格检查。 将测量体重、腰围、站立和躺卧（5 分钟后）血压和空腹血糖。 HbA1c 将每 3 个月测量一次。 受试者将被问及研究药物的可能不良事件，例如 生殖器感染、低血容量症状等，将进行药片计数以评估患者的依从性。

OGTT 将每年重复一次。 HbA1c 将每 3 个月测量一次，血浆脂质谱将每年测量一次。 血浆 LDL 胆固醇将用他汀类药物治疗至 <70 mg/dl 的目标，血压将被治疗至 <130/90 mmHg 的目标。 所有其他 MI 后治疗，例如 抗血小板药物、ACEI、β 受体阻滞剂等将根据指南和心脏病医院政策进行管理。

如果在任何随访访视时测量的 FPG（在任何访视期间≥ 126 mg/dl）或 2-h PG（在 OGTT 期间≥ 200 mg/dl）或 HbA1c（在任何 3 个月访视期间为 6.5%）表明存在糖尿病，将通过重复 OGTT（2 小时 PG 200 mg/dl 或 FPG 126 mg/dl）确认诊断。 如果在重复 OGTT 中确认患有糖尿病，则将重复所有基线研究，并将受试者转诊至哈马德综合医院的糖尿病中心，以对其糖尿病进行常规护理。

对于在随访期间不会转化为 T2DM 的受试者，将在第 36 个月重复所有基线研究，并停止药物治疗。 这将结束研究，患者将返回到他们的初级保健医生处进行常规患者护理。

将在 2 年内招募受试者，并将再跟踪 1 年。 因此，招募到研究中的第一个受试者将被跟踪 3 年，最后一个受试者将被跟踪 1 年。 平均随访时间为 2 年。 这将允许有足够的时间在安慰剂组中获得所需的事件数（转化为 T2DM）（每年 11%）。 基于对吡格列酮 (ACT NOW) 和二甲双胍 (DPP) 的研究以及 CANOE 研究，平均随访 2 年允许有足够的时间证明 IGT 转化为 T2DM 的显着减少。 该随访期还允许有足够的时间来检测达格列净对 LV 功能的长期影响。 基于 ADA 标准的 T2DM 发病率，OGTT 葡萄糖耐量恢复为 NGT，使用 OGTT 衍生指数测量的 β 细胞功能和胰岛素敏感性从基线到 3 年的变化，复合 CV 结果的发病率包括：(1)简历死亡； (2) 非致命性心梗； (3) 非致死性中风； (4) 因心力衰竭住院（定义为住院时间 >24 小时，需要静脉注射利尿剂），计算左心室大小、收缩和舒张功能从基线到 3 年的变化。

样本量；数据收集方法：

在糖尿病预防计划中接受安慰剂的 IGT 受试者的 T2DM 年发病率为 11%。 假设达格列净将导致 IGT 进展为 T2DM 的速度降低 33%，据计算，每组总共 240 名完成者平均随访 2 年，提供 90% 的功效来检测 T2DM 发病率降低 33% α=0.05。 假设总共有 20% 的辍学率，则样本量为每组 288 名受试者。 因此，共有 576 名受试者将被招募到该研究中。

我们小组之前的研究表明，在 MI 后的第一年，入住心脏医院的急性 MI 患者的 1 年心力衰竭住院率为 21%。 最近的临床试验（EMPA REG (74) 和 CANVAS (74)）表明，SGLT2 抑制剂可将心力衰竭住院率降低 38%。 因此，每组 288 名急性 MI 患者提供 >90% 的功效来检测达格列净在 alpha <0.05 时心力衰竭住院率（复合次要结果的一部分）减少 40。

左室收缩和舒张功能的超声心动图诊断

超声心动图将在入组前和随访结束时进行。 为了评估 LV 形状和收缩功能并确定是否存在舒张功能障碍，采用了 2016 年美国超声心动图协会和欧洲心血管影像协会指南中描述的参数：

1. E/e>14； E/e 是早期二尖瓣流入速度 (E) 与二尖瓣环早期舒张速度之比
2. 隔膜流速 <7 cm/s 或侧壁流速 <10 cm/s
3. TR 速度 >2.8 m/s；该标准不应用于患有严重肺部疾病的患者。
4. LA最大容积指数>34mL/m2（运动员、二尖瓣轻度狭窄或反流以上患者、心房颤动患者不宜使用）。

其他测量将包括：左心室射血分数、左心室舒张末期容积和左心室收缩末期容积、左心室质量指数和全球纵向应变口服葡萄糖耐量试验 (OTT) 患者将在早上 10 点后向 CRC 报告小时过夜快。 导管将放置在肘前静脉中，并抽取三个基线血样。 绘制基线样本后，受试者将在 300 毫升溶液中摄取 75 克葡萄糖。 在接下来的 2 小时内每 15 分钟抽取一次血样，用于测量血浆葡萄糖、胰岛素和 C 肽浓度。

数据管理和分析计划：

主要结果（从糖尿病前期转化为 T2DM）的风险比将根据 Cox 比例风险模型进行估算，干预组（达格列净与安慰剂相比）的风险降低百分比将计算为 100 x（1 - 风险比). 从前驱糖尿病转化为 T2DM 的累积发生率将使用 Kaplan-Meier 方法进行估算。 Hochberg 方法将用于确定 p < 0.05 水平的统计显着性。