Wirkung von Dapagliflozin auf die Progression von Prädiabetes zu T2DM bei Patienten mit Myokardinfarkt

Der Begriff Prädiabetes wurde geprägt, um ein Zwischenstadium beim Übergang der Glukosetoleranz von einer normalen Glukosetoleranz zu einem manifesten Diabetes zu beschreiben. Gemäß den ADA-Kriterien umfasst Prädiabetes Subjekte mit beeinträchtigter Nüchternglukose (FPG = 100–125 mg/dl) und/oder beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT, 2-Stunden-Plasmaglukose nach 75 Glukosebelastung = 140–199 mg/dl). Patienten mit Prädiabetes zeigen ein größeres Risiko für eine Progression zu T2DM. Die jährliche Umwandlungsrate von Prädiabetes (IFG/IGT) zu T2DM variiert zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen und liegt zwischen 7-15 %. Die weltweite geschätzte Prävalenz von Prädiabetes liegt bei 25-30 % der erwachsenen Bevölkerung. Die hohe Prävalenz von Prädiabetes und die hohe Progressionsrate von Prädiabetes zu T2DM ist der Hauptfaktor, der die weltweite Diabetes-Epidemie anheizt.

Die starke Assoziation zwischen T2DM und dem Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD) ist sehr gut belegt. T2DM-Patienten ohne etablierte kardiovaskuläre Erkrankungen weisen ein ähnliches Risiko für einen akuten Myokardinfarkt (MI) und Tod auf wie nicht-diabetische Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung. Viele epidemiologische Studien haben gezeigt, dass sich der enge Zusammenhang zwischen CVD-Risiko und Glukoseintoleranz bis in den prädiabetischen Bereich erstreckt. Somit zeigen Patienten mit Prädiabetes ein größeres CVD-Risiko als NGT. Da die Verschlechterung der Glukosetoleranz von NGT zu Prädiabetes und T2DM ein Kontinuum ist, ist das größere Risiko für CVD bei Personen mit Prädiabetes keine Überraschung. Tatsächlich haben zahlreiche Studien eine fortschreitende Zunahme des kardiovaskulären Risikos mit dem Anstieg der 2-Stunden-Plasmaglukosekonzentration dokumentiert. In einer Metaanalyse von 20 Studien mit 95.783 Patienten, die im Mittel 12,4 Jahre nachbeobachtet wurden, bestand eine exponentielle Korrelation zwischen dem kardiovaskulären Risiko und der 2-Stunden-Plasmaglukosekonzentration, und diese Beziehung erstreckte sich auf den NGT-Bereich der 2-Stunden-Plasmaglukosekonzentration. Wenn die Patienten basierend auf der 2-Stunden-Plasmaglukosekonzentration in NGT (2 Stunden PG < 140 mg/dl) und IGT (2 Stunden PG = 140–199 mg/dl) dichotomisiert wurden, zeigten IGT-Patienten durchweg ein höheres Risiko für CVD. Der Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei IGT-Patienten variierte in verschiedenen ethnischen Gruppen und reichte von 25-122 %. Diese Ergebnisse deuten insgesamt auf eine starke Beziehung zwischen T2DM, Prädiabetes und CVD-Risiko hin.

Studienziele und Ziele:

Das primäre Ziel der Studie ist die Untersuchung der Auswirkungen des SGLT2-Inhibitors auf T2DM und das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Prädiabetes und kardiovaskulären Erkrankungen.

Ziele dieser Studie:

Das primäre Ziel der Studie ist die Untersuchung der Wirkung von Dapagliflozin (10 mg) auf das Fortschreiten von Prädiabetes zu T2DM bei Patienten mit Prädiabetes, die einen akuten Myokardinfarkt (MI) erleiden. Ein sekundäres Ziel ist die Untersuchung der Wirkung von Dapagliflozin auf eine Kombination aus kardiovaskulärem Ergebnis, einschließlich Inzidenz und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit Prädiabetes und akutem MI. Ein weiteres sekundäres Ergebnis ist die Veränderung der systolischen und diastolischen LD-Funktion von der Baseline bis zum Ende der Studie.

Studiendesign und Methodik:

Patienten-Screening: Patienten, die mit der Diagnose eines akuten Myokardinfarkts (akuter MI) in das Herzkrankenhaus eingeliefert werden, werden am Tag der Entlassung mit HbA1c und 75 g oGTT untersucht. Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllen: (1) HbA1c = 5,7–6,4 %; (2) FPG = 100-125 mg/dl oder; (3) 2-Stunden-Plasmaglukosekonzentration = 140-199 mg/dl, wird 4 Wochen nach MI zu einem Wiederholungs-OGTT eingeladen. Patienten, die in den vorangegangenen 4 Wochen einen Myokardinfarkt erlitten haben, aber bei der Entlassung nicht gescreent wurden, dürfen ebenfalls 4 Wochen nach dem MI einen oGTT erhalten. Patienten, die beim Screening die Prädiabetes-Kriterien erfüllten, deren Koronarerkrankung jedoch eine chirurgische Revaskularisierung erfordert, erhalten 4 Wochen nach Abschluss des chirurgischen Eingriffs einen Wiederholungs-OGTT.

Nur Probanden mit Prädiabetes (IFG und/oder IGT) gemäß den ADA-Kriterien beim wiederholten OGTT (nach 4 Wochen) werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen.

Dieses Studiendesign stellt sicher, dass eine erhöhte FPG- und/oder 2-Stunden-Plasmaglukosekonzentration während des oGTT einen echten prädiabetischen Zustand widerspiegelt und keine stressinduzierte Hyperglykämie nach dem akuten MI.

576 Screen-positive Patienten (mit Prädiabetes plus akutem MI) werden die Studienpopulation umfassen. Abgesehen von Prädiabetes und koronarer Herzkrankheit müssen sich die Probanden in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befinden, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Blutchemie, CBC, TSH, T4, Lipidprofil, HbA1c, Urinanalyse und EKG festgestellt. In die Studie werden nur Probanden aufgenommen, deren Körpergewicht in den vorangegangenen drei Monaten stabil war (± 4 lbs) und die nicht an einem übermäßig schweren Trainingsprogramm teilnehmen. Es gibt keine Begrenzung der LVEF für die Teilnahme an der Studie.

Nach Abschluss des Wiederholungs-OGTT (4 Wochen nach dem koronaren Ereignis) erhalten geeignete Probanden eine Messung des Gesamtkörperfetts mit Bioimpedanz und Herz-Echokardiographie, um die systolische und diastolische LV-Funktion zu quantifizieren.

Nach Abschluss der Baseline-Messungen werden die Probanden randomisiert und erhalten doppelblind Dapaglfilozin (10 mg/Tag) oder Placebo. Das Medikament wird jeden Morgen vor dem Frühstück verabreicht.

Die Probanden werden in Blöcken von 4 randomisiert. Die Probanden in beiden Behandlungsgruppen werden auf den Mittelwert für Alter, BMI, LVEF, FPG und 2-h-Plasmaglukosekonzentration abgestimmt. Sie werden auch nach Geschlecht und Familienanamnese von T2DM abgeglichen.

Folgebesuch:

Während des Jahres 1 werden die Probanden während der ersten 4 Monate (4 Besuche) monatlich und während der folgenden 8 Monate (4 Besuche) alle 2 Monate vom Koordinator der Studienkrankenschwester am CRC im Herzkrankenhaus untersucht. Nach dem 1. Jahr werden die Probanden alle 3 Monate gesehen. Um die Einhaltung sicherzustellen und eine kurze vorläufige Anamnese durchzuführen, werden alle 4-6 Wochen Telefonanrufe mit jedem Teilnehmer getätigt, um die Einhaltung zu bestätigen.

Bei jedem Besuch werden Anamnese und körperliche Untersuchung durchgeführt. Gemessen werden Körpergewicht, Taillenumfang, Blutdruck im Stehen und Liegen (nach 5 Minuten) sowie Plasmaglukose im Nüchternzustand. HbA1c wird alle 3 Monate gemessen. Die Probanden werden zu möglichen unerwünschten Ereignissen der Studienmedikation befragt, z. Genitalinfektionen, Symptome von Hypovolämie usw. und eine Pillenzählung werden durchgeführt, um die Compliance des Patienten zu beurteilen.

Der OGTT wird jährlich wiederholt. Der HbA1c wird alle 3 Monate gemessen und das Plasmalipidprofil wird jährlich gemessen. Plasma-LDL-Cholesterin wird mit Statin auf einen Zielwert von < 70 mg/dl und der Blutdruck auf einen Zielwert von < 130/90 mmHg behandelt. Alle anderen Post-MI-Therapien, z. Thrombozytenaggregationshemmer, ACEI, Betablocker usw. werden gemäß den Richtlinien und Richtlinien des Herzkrankenhauses verabreicht.

Wenn der FPG (≥ 126 mg/dl während eines beliebigen Besuchs) oder 2-h-PG (≥ 200 mg/dl während des OGTT) oder HbA1c (6,5 % während eines beliebigen 3-Monats-Besuchs) bei einem Folgebesuch gemessen wird, das Vorhandensein von anzeigt Diabetes, wird die Diagnose mit einem wiederholten oGTT bestätigt (entweder 2 h PG 200 mg/dl oder FPG 126 mg/dl). Wenn Diabetes im Wiederholungs-OGTT bestätigt wird, werden alle Basisstudien wiederholt und der Proband wird zur routinemäßigen Behandlung seines Diabetes an das Diabeteszentrum des Hamad General Hospital überwiesen.

Bei Studienteilnehmern, die während der Nachbeobachtung nicht zu T2DM übergehen, werden alle Ausgangsstudien nach 36 Monaten wiederholt und die Pharmakotherapie wird abgesetzt. Damit ist die Studie abgeschlossen und die Patienten werden zur routinemäßigen Patientenversorgung zu ihren Hausärzten zurückgebracht.

Die Probanden werden über 2 Jahre rekrutiert und für ein weiteres Jahr beobachtet. Somit wird der erste in die Studie aufgenommene Proband 3 Jahre lang und der letzte Proband 1 Jahr lang beobachtet. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit beträgt 2 Jahre. Dadurch bleibt genügend Zeit, um die erforderliche Anzahl von Ereignissen (Konversion zu T2DM) im Placebo-Arm (11 % pro Jahr) zu erhalten. Basierend auf Studien mit Pioglitazon (ACT NOW) und Metformin (DPP) und der CANOE-Studie bietet eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von ~2 Jahren ausreichend Zeit, um eine hochsignifikante Reduktion der IGT-Konversion zu T2DM nachzuweisen. Dieser Nachbeobachtungszeitraum bietet auch genügend Zeit, um die Langzeitwirkungen von Dapagliflozin auf die LV-Funktion zu erkennen. Inzidenz von T2DM basierend auf den ADA-Kriterien, Reversion der Glukosetoleranz von OGTT zu NGT, Veränderung der Betazellfunktion und Insulinsensitivität gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Jahren, gemessen mit OGTT-abgeleiteten Indizes, Inzidenz eines zusammengesetzten CV-Ergebnisses bestehend aus: (1) Lebenslauf Tod; (2) nicht tödlicher MI; (3) nicht tödlicher Schlaganfall; und (4) Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz (definiert als Krankenhausaufenthalt > 24 Stunden, der eine intravenöse Diuretika-Verabreichung erfordert). Die Änderung der linksventrikulären Größe, systolischen und diastolischen Funktion von der Grundlinie auf 3 Jahre wird ausgearbeitet.

Stichprobengröße; Methoden der Datenerhebung:

Die jährliche Inzidenzrate von T2DM bei IGT-Patienten, die Placebo im Rahmen des Diabetes-Präventionsprogramms erhielten, betrug 11 %. Unter der Annahme, dass Dapagliflozin eine 33-prozentige Verringerung der Progression von IGT zu T2DM bewirkt, wird berechnet, dass insgesamt 240 Absolvierende in jedem Arm, die über einen Mittelwert von 2 Jahren beobachtet wurden, eine Aussagekraft von 90 % bieten, um eine 33-prozentige Verringerung der Inzidenz von T2DM zu erkennen Alpha = 0,05. Unter der Annahme einer Abbrecherquote von insgesamt 20 % beträgt die Stichprobengröße 288 Probanden in jedem Arm. Somit werden insgesamt 576 Probanden in die Studie rekrutiert.

Frühere Studien unserer Gruppe haben gezeigt, dass die 1-Jahres-Rate der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit akutem MI in das Herzkrankenhaus eingeliefert wurden, im ersten Jahr nach MI 21 % beträgt. Kürzlich durchgeführte klinische Studien (EMPA REG (74) und CANVAS (74)) haben gezeigt, dass SGLT2-Hemmer Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz um 38 % reduzieren. Somit bieten 288 Patienten mit akutem Myokardinfarkt in jedem Arm eine Aussagekraft von > 90 %, um eine 40-prozentige Reduktion der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (Teil des zusammengesetzten sekundären Ergebnisses) durch Dapagliflozin bei Alpha < 0,05 zu erkennen.

Echokardiographische Diagnose der systolischen und diastolischen LV-Funktion

Ein Echokardiogramm wird vor der Einschreibung und am Ende der Nachsorge durchgeführt. Um die LV-Form und systolische Funktion zu beurteilen und festzustellen, ob eine diastolische Dysfunktion vorliegt, werden die in den Richtlinien der American Society of Echocardiography und der European Association of Cardiovascular Imaging von 2016 beschriebenen Parameter übernommen:

1. E/e>14; E/e ist das Verhältnis der frühen mitralen Einströmgeschwindigkeit (E) zur frühen diastolischen Geschwindigkeit des Mitralrings
2. Septale Geschwindigkeit <7 cm/s oder laterale Geschwindigkeit <10 cm/s
3. TR-Geschwindigkeit >2,8 m/s; dieses Kriterium sollte bei Patienten mit einer signifikanten Lungenerkrankung nicht angewendet werden.
4. Maximaler LA-Volumenindex > 34 ml/m2 (sollte nicht bei Sportlern, Patienten mit mehr als leichter Mitralklappenstenose oder -insuffizienz oder Patienten mit Vorhofflimmern angewendet werden).

Andere Messungen umfassen: linksventrikuläre Ejektionsfraktion, linksventrikuläres enddiastolisches Volumen und linksventrikuläres endsystolisches Volumen, linksventrikulärer Massenindex und globaler oraler Glukosetoleranztest (OTT) in Längsrichtung. Die Patienten melden sich morgens nach 10 Uhr beim CRC Stunden über Nacht schnell. Ein Katheter wird in die antekubitale Vene gelegt und es werden drei Basisblutproben entnommen. Nach der Entnahme der Grundlinienproben nehmen die Probanden 75 g Glucose in 300 ml Lösung zu sich. Für die Messung der Plasmaglukose-, Insulin- und C-Peptid-Konzentration werden in den folgenden 2 Stunden alle 15 Minuten Blutproben entnommen.

Datenverwaltungs- und Analyseplan:

Die Hazard Ratio für das primäre Ergebnis (Konvertierung von Prädiabetes zu T2DM) wird anhand des Cox-Proportional-Hazards-Modells geschätzt und die prozentuale Risikoreduktion in der Interventionsgruppe (Dapagliflozin versus Placebo) wird als 100 x (1 – Hazard Ratio) berechnet ). Die kumulative Inzidenz der Konversion von Prädiabetes zu T2DM wird mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Die Hochberg-Methode wird verwendet, um die statistische Signifikanz auf dem p < 0,05-Niveau zu bestimmen.