卡博替尼联合西妥昔单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者

纳入标准：

符合以下每个标准的患者将被视为“合格”：

• 头颈部鳞状细胞癌的组织学或细胞学确诊。
• 疾病必须被认为是无法治愈的。 无法治愈的定义为转移性疾病或先前照射过的部位无法切除（或患者拒绝切除）的局部或区域复发。
• 可测量疾病定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量的病变，CT 扫描 >10 毫米，胸部 X 光 >20 毫米，或临床检查用卡尺 >10 毫米。
• 患者可能在转移情况下接受过派姆单抗、铂类药物、西妥昔单抗或其他化疗，但不需要接受西妥昔单抗。
• 由研究者确定的符合 RECIST v1.1 的可测量疾病；
• 在第一次给予卡博替尼之前的 28 天内，受试者已经对所有已知的疾病部位进行了评估，例如，通过计算机断层扫描（CT）扫描、磁共振成像（MRI）、适当的骨扫描。
• 所有患者都需要在基线时进行颈部 CT 和胸部 CT。
• 受试者在同意之日年满 18 岁。
• 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v.5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。

• 在卡博替尼首次给药前 14 天内，受试者的器官和骨髓功能以及实验室值如下。

  1. ANC ≥ 1500/mm3 无集落刺激因子支持。
  2. 白细胞计数≥2500/mm3（≥2.5 GI/L）。
  3. 血小板≥100,000/mm3；
  4. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
  5. 胆红素 ≤ 1.5 x ULN。 对于已知患有吉尔伯特病的受试者，胆红素≤ 3.0 mg/dL；
  6. 白蛋白 ≥ 2.8 g/dl；
  7. 肌酐≤ 2.0 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min。 对于肌酐清除率估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程：

  我。男性：CrCl（mL/min）=（140-年龄）×体重（kg）/（肌酐×72）； H。 女：将以上结果乘以0.85；丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x 正常值上限 (ULN)。 ALP ≤ 5 x ULN，有骨转移记录。

  我。脂肪酶 < 2.0 x 正常上限且无胰腺炎的放射学或临床证据。

  j. UPCR ≤ 1. k。磷、钙、镁和钾 ≥ LLN。

• 受试者能够理解并遵守方案要求，并签署知情同意书；
• 性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使是口服也使用避孕药具。 所有具有生殖潜力的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法。
• 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。
• 对西妥昔单抗无 3-4 级超敏反应。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被视为“不合格”：

• 在同一辐射场中颈部接受 >70 Gy XRT 的任何患者。 开始前 2 个月内没有头部和颈部放射。 治疗区域应该愈合，放疗不会导致瘘管形成的后遗症。
• ≤ 5 年之前的其他恶性肿瘤病史，但仅通过局部切除治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、同步 H&N 原发性肿瘤或低级别肿瘤被认为已治愈但未接受治疗全身治疗。 其他不会影响研究结果的癌症在 PI（Dr. Michel），只要它不会影响研究结果（例如，仅监测低级别前列腺癌）。
• 在研究治疗首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗），西妥昔单抗和小分子激酶抑制剂除外（激酶抑制剂必须在研究首次给药后 2 周内停用）治疗。
• 先前使用卡博替尼治疗。
• 2 周内接受过骨转移的放射治疗，首次接受研究治疗之前 4 周内接受过任何其他外部放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格。
• 在研究治疗首次给药前 14 天内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。 注意：目前接受 LHRH 或 GnRH 激动剂的前列腺癌患者可以继续使用这些药物。
• 受试者在研究治疗首次给药前 28 天内接受过任何其他类型的研究药物。
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 4 周。 符合条件的受试者在研究治疗开始时必须无神经系统症状且未接受皮质类固醇治疗。
• 受试者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试值≥ 1.3 x 实验室 ULN。
• 与口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。

允许使用的抗凝剂如下：

1. 允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用的指南）。
2. 允许使用低剂量低分子量肝素 (LMWH)。

3. 允许在没有已知脑转移的受试者中使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗，这些受试者在研究治疗的首次给药前服用稳定剂量的 LMWH 至少 6 周，并且没有因抗凝方案或肿瘤引起具有临床意义的出血并发症.

   • 受试者经历过以下任何一种情况：

A。研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的 GI 出血； b.研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血≥ 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血；

• 在研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征。 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。
• 空洞病变 <= 4cm 是允许的，除非它们邻接主要血管。 如果报告急性呼吸急促或其他缺氧体征/症状明显，将通过胸部 XR 或 CT 密切监测胸膜病变患者是否有气胸体征。
• 受试者有肿瘤侵入或包围任何主要血管。
• 在卡博替尼首次给药前 28 天内，受试者有肿瘤侵入胃肠道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据。
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 4 周。 符合条件的受试者在研究治疗开始时必须无神经系统症状且未接受皮质类固醇治疗。
• 受试者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试值≥ 1.3 x 实验室 ULN。

• 与口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  1. 允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用的指南）。
  2. 允许使用低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
  3. 允许在没有已知脑转移的受试者中使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗，这些受试者在研究治疗的首次给药前服用稳定剂量的 LMWH 至少 6 周，并且没有因抗凝方案或肿瘤引起具有临床意义的出血并发症.

• 受试者经历过以下任何一种情况：

  1. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的 GI 出血；
  2. 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血≥ 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血；
• 在研究治疗的首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征。 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。
• 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据。
• 受试者有肿瘤侵入或包围任何主要血管。
• 在卡博替尼首次给药前 28 天内，受试者有肿瘤侵入胃肠道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据。

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  A。心血管疾病包括： i.充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）；二. 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内进行了最佳抗高血压治疗；三. 任何先天性长 QT 综合征病史；四. 第一次研究前 6 个月内出现以下任何情况

  • 治疗：不稳定型心绞痛；
  • 有临床意义的心律失常；
  • 中风（包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或其他缺血事件）；
  • 心肌梗塞;
  • 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注意：使用静脉滤器（例如腔静脉滤器）的受试者不符合本研究的条件）。

• 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括： i.侵犯胃肠道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻。 随机分组前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿

  • 注意：在随机化之前必须确认腹内脓肿完全愈合 ii.

二. 头部和颈部没有预先存在的瘘管。 没有预先存在的下颌骨坏死。

• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病；
• 研究治疗药物首次给药前 8 周内进行过大手术（例如胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 大手术的伤口完全愈合必须在第一次给药前 1 个月发生，小手术（例如，简单切除、拔牙）必须在第一次给药前至少 10 天发生。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

• 研究治疗药物首次给药前 1 个月内通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒：

  A。 如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内执行两次额外的 ECG，并且 QTcF 这三个连续结果的平均值将用于确定资格。

• 怀孕或哺乳期女性；
• 无法吞咽完整的药片；
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应；
• 受试者需要用强 CYP3A4 诱导剂（例如，苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥和圣约翰草）进行慢性伴随治疗。

圣约翰草）。

• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

  1. 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
  2. 症状性甲状腺功能减退症。
  3. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。