Kabozantinib cetuximabbal kombinálva visszatérő vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes rákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok mindegyikének, „jogosultnak” minősülnek:

• A fej és a nyak laphámsejtes karcinómájának szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa.
• A betegséget gyógyíthatatlannak kell tekinteni. Gyógyíthatatlannak nevezzük az áttétes betegséget vagy a korábban besugárzott területen lokális vagy regionális kiújulást, amely nem reszekálható (vagy a beteg elutasítja a reszekciót).
• A mérhető betegség olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban (leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhető: CT-vizsgálattal >10 mm, mellkasröntgen esetén >20 mm, vagy klinikai vizsgálattal >10 mm tolómérővel.
• Lehetséges, hogy a betegek pembrolizumabot, platinákat, cetuximabot vagy más kemoterápiát kaptak metasztatikus környezetben, de nem szükséges, hogy cetuximabot kapjanak.
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint, a vizsgáló által meghatározottak szerint;
• Az alanynál a kabozantinib első adagja előtt 28 nappal az összes ismert betegségi helyet felmérték, például számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI), csontvizsgálattal, ha szükséges.
• A nyak és a mellkas CT vizsgálata minden betegnél szükséges lesz a kiinduláskor.
• Az alany ≥ 18 éves a beleegyezés napján.
• Az alany keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
• Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból a kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v.5.0 helyreállás, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy szupportív terápia mellett stabilak.

• Az alany szerv- és csontvelőfunkciói, valamint laboratóriumi értékei a következők szerint alakultak a kabozantinib első adagja előtt 14 napon belül.

  1. Az ANC ≥ 1500/mm3 telepstimuláló faktor támogatás nélkül.
  2. Fehérvérsejtszám ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3;
  4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
  5. Bilirubin ≤ 1,5-szerese a felső határértéknek. Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeknél a bilirubin ≤ 3,0 mg/dl;
  6. Albumin ≥ 2,8 g/dl;
  7. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc. A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni:

  én. Férfi: CrCl (ml/perc) = (140 - életkor) × tömeg (kg) / (kreatinin × 72); h. Nő: szorozd meg a fenti eredményt 0,85-tel; Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa. ALP ≤ 5 x ULN dokumentált csontmetasztázisokkal.

  én. Lipáz a normálérték felső határának 2,0-szerese, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka.

  j. UPCR ≤ 1. k. Foszfor, kalcium, magnézium és kálium ≥ LLN.

• Az alany képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot;
• A szexuálisan aktív alanyoknak (férfiak és nők) bele kell egyezniük abba, hogy orvosilag elfogadott, akadálymentes fogamzásgátlási módszereket (pl. férfi vagy női óvszer) alkalmazzanak a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig, még akkor is, ha szájon át adják. fogamzásgátlókat is használnak. Minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig.
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (azaz olyan nők, akiknél az elmúlt 12 hónapban bármilyen jele volt menstruációnak, kivéve azokat, akiknél korábban méheltávolítás volt). Mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.
• Nincs 3-4. fokozatú túlérzékenységi reakció a cetuximabbal szemben.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, „nem jogosultnak” minősülnek:

• Minden olyan beteg, aki >70 Gy XRT-t kapott a nyakba ugyanabban a sugárzónában. A kezelés megkezdése előtt 2 hónapon belül nem kapott fej és nyak sugárzást. A kezelt területeket úgy kell meggyógyítani, hogy ne legyenek olyan RT következményei, amelyek hajlamosak sipolyképződésre.
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében ≤ 5 évvel korábban, kivéve a bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, amelyet csak lokális reszekcióval kezeltek, a méhnyak in situ karcinómáját, a szinkron H&N primereket vagy a gyógyultnak ítélt és nem kezelt alacsony fokú daganatokat szisztémás terápia. A PI (Dr. Michel) mindaddig, amíg ez nem befolyásolja a vizsgálati eredményt (pl. alacsony fokú prosztatarák csak megfigyelés alapján).
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) megkapása a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül, kivéve a cetuximabot és a kis molekulájú kináz gátlókat (a kináz inhibitorokat a vizsgálat első adagját követő 2 héten belül le kell állítani kezelés.
• Előzetes kabozantinib kezelés.
• Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármely más külső sugárterápia a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelés miatt klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak.
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül. Megjegyzés: A jelenleg LHRH- vagy GnRH-agonistákat kapó prosztatarákos alanyok továbbra is kezelhetők ezekkel a szerekkel.
• Az alany bármilyen más típusú vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 28 napon belül.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• Az alany protrombin idő (PT)/INR vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) tesztje ≥ 1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül.
• Egyidejű véralvadásgátló kezelés orális antikoagulánsokkal (például warfarin, direkt trombin és Xa faktor inhibitorok) vagy vérlemezke-gátlókkal (például klopidogrél).

A megengedett antikoagulánsok a következők:

1. Alacsony dózisú aszpirin szívprotekció céljából (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) megengedett.
2. Kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek.

3. Az LMWH terápiás dózisú véralvadásgátló alkalmazása engedélyezett agyi áttétekkel nem rendelkező alanyoknál, akik stabil LMWH dózisban részesülnek legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoagulációs kezelés vagy a daganat miatt. .

   • Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

a. klinikailag jelentős gyomor-bél traktus vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül; b. ≥ 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér hemoptysis a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül;

• Bármilyen egyéb tüdõvérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés elsõ adagja elõtt 3 hónapon belül. Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adagot megelőző 12 héten belül.
• A 4 cm-nél kisebb üreges elváltozások megengedettek, kivéve, ha a nagyobb ereket érintik. Ha akut légszomjról számolnak be, vagy ha a hypoxia egyéb jelei/tünetei jelentkeznek, a mellhártya-alapú elváltozásokban szenvedő betegeket mellkas röntgen- vagy CT-vizsgálattal szorosan ellenőrizni fogják a pneumothorax jelei tekintetében.
• Az alanynak daganata van, amely megtámadja vagy beburkolja a nagyobb vérereket.
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• Az alany protrombin idő (PT)/INR vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) tesztje ≥ 1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül.

• Egyidejű véralvadásgátló kezelés orális antikoagulánsokkal (például warfarin, direkt trombin és Xa faktor inhibitorok) vagy vérlemezke-gátlókkal (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  1. Alacsony dózisú aszpirin szívprotekció céljából (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) megengedett.
  2. Kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek.
  3. Az LMWH terápiás dózisú véralvadásgátló alkalmazása engedélyezett agyi áttétekkel nem rendelkező alanyoknál, akik stabil LMWH dózisban részesülnek legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoagulációs kezelés vagy a daganat miatt. .

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  1. klinikailag jelentős gyomor-bél traktus vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül;
  2. ≥ 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér hemoptysis a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül;
• bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül. Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adagot megelőző 12 héten belül.
• Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra.
• Az alanynak daganata van, amely megtámadja vagy beburkolja a nagyobb vérereket.
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  a. Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve: i. Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés idején; ii. Egyidejű kontrollálatlan hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, mint tartós vérnyomás (BP) > 150 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül; iii. Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében; iv. Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálat első adagja előtti 6 hónapon belül

  • kezelés: instabil angina pectoris;
  • klinikailag jelentős szívritmuszavarok;
  • stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA) vagy más ischaemiás eseményt);
  • miokardiális infarktus;
  • terápiás véralvadásgátló kezelést igénylő tromboembóliás esemény (Megjegyzés: vénás szűrővel (pl. vena cava szűrővel) rendelkező alanyok nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban).

• GI-rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve: i. A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), diverticulitis, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték elzáródása vagy gyomor-bélrendszeri elzáródás. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás, intraabdominalis tályog a randomizálás előtti 6 hónapon belül

  • Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását meg kell erősíteni a randomizálás előtt ii.

ii. Nincs előzetesen fennálló sipoly a fejen és a nyakon. Nincs előzetesen az állkapocs oszteonekrózisa.

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt;
• Nagy műtét (pl. GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 8 héten belül. A nagyobb műtétek teljes sebgyógyulása az első adag előtt 1 hónappal, a kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) pedig legalább 10 nappal az első adag előtt be kell, hogy gyógyuljon. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.

• Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 msec a vizsgálati kezelés első adagja előtti 1 hónapon belül:

  a. Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni a jogosultság meghatározásához.

• Terhes vagy szoptató nőstények;
• Az érintetlen tabletták lenyelésének képtelensége;
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben;
• Az alany krónikus egyidejű kezelést igényel erős CYP3A4 induktorokkal (például fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és St.

orbáncfű).

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

  1. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
  2. Tüneti hypothyreosis.
  3. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).