Cabozantinib v kombinaci s cetuximabem u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem dlaždicových buněk hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

Pacienti, kteří splňují každé z následujících kritérií, budou považováni za „způsobilé“:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza spinocelulárního karcinomu hlavy a krku.
• Nemoc musí být považována za nevyléčitelnou. Nevyléčitelné je definováno jako metastatické onemocnění nebo lokální nebo regionální recidiva v dříve ozářeném místě, které je neresekovatelné (nebo pacient odmítá resekci).
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >10 mm pomocí CT skenu, jako >20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo >10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Pacienti mohli dostávat pembrolizumab, platiny, cetuximab nebo jiné chemoterapie v léčbě metastáz, ale nemusí dostávat cetuximab.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1, jak určil zkoušející;
• Subjekt podstoupil hodnocení všech známých míst onemocnění, např. skenováním počítačovou tomografií (CT), zobrazením magnetickou rezonancí (MRI), skenováním kostí podle potřeby během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.
• CT krku a CT hrudníku bude vyžadováno na začátku u všech pacientů.
• Subjekt je v den udělení souhlasu starší 18 let.
• Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v.5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.

• Subjekt má funkci orgánů a kostní dřeně a laboratorní hodnoty během 14 dnů před první dávkou cabozantinibu.

  1. ANC ≥ 1500/mm3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie.
  2. Počet bílých krvinek ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l).
  3. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3;
  4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
  5. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. U subjektů se známou Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 3,0 mg/dl;
  6. albumin ≥ 2,8 g/dl;
  7. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice:

  i. Muži: CrCl (ml/min) = (140 - věk) x hmotnost (kg) / (kreatinin x 72); h. Žena: Vynásobte výsledek 0,85; Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN). ALP ≤ 5 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami.

  i. Lipáza < 2,0 x horní hranice normálu a bez radiologických nebo klinických známek pankreatitidy.

  j. UPCR ≤ 1. k. Fosfor, vápník, hořčík a draslík ≥ LLN.

• Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu;
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím prodělaly hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.
• Žádná hypersenzitivní reakce stupně 3-4 na cetuximab.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou považováni za „nezpůsobilé“:

• Každý pacient, který dostal >70 Gy XRT do krku ve stejném radiačním poli. Žádné ozařování hlavy a krku během 2 měsíců před zahájením. Ošetřené oblasti by měly být zhojeny bez následků RT, které by predisponovaly k tvorbě píštěle.
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí, karcinomu děložního čípku in situ, synchronních primárních H&N nebo nádorů nízkého stupně, které byly považovány za vyléčené a neléčené systémová terapie. Jiné rakoviny, které neovlivní výsledek studie, mohou být zahrnuty se souhlasem PI (Dr. Michel), pokud by to neovlivnilo výsledek studie (např. nízký stupeň rakoviny prostaty při samotném sledování).
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby s výjimkou cetuximabu a inhibitorů kináz s malou molekulou (inhibitory kináz musí být ukončeny do 2 týdnů od první dávky studie léčba.
• Předchozí léčba cabozantinibem.
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná externí radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé.;
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Subjekty s rakovinou prostaty, které v současné době dostávají agonisty LHRH nebo GnRH, mohou tyto látky užívat.
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být v době zahájení studijní léčby neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy.
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel).

Povolené antikoagulancia jsou následující:

1. Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.
2. Jsou povoleny nízké dávky heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).

3. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor .

   • Subjekt zažil některou z následujících situací:

A. klinicky významné GI krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby; b. hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby;

• Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
• Kavitární léze <=4 cm jsou povoleny, pokud nepřiléhají k hlavním cévám. Pacienti s pleurálními lézemi budou pečlivě sledováni na známky pneumotoraxu pomocí snímku hrudníku nebo CT, pokud je hlášena akutní dušnost nebo jsou zjevné jiné známky/příznaky hypoxie.
• Subjekt má nádor napadající nebo obklopující jakékoli hlavní krevní cévy.
• Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být v době zahájení studijní léčby neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy.
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  1. Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.
  2. Jsou povoleny nízké dávky heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).
  3. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor .

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  1. klinicky významné GI krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby;
  2. hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby;
• jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
• Subjekt má radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí).
• Subjekt má nádor napadající nebo obklopující jakékoli hlavní krevní cévy.
• Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  A. Kardiovaskulární poruchy včetně: i. Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžké) v době screeningu; ii. Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby; iii. Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT; iv. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studie

  • léčba: nestabilní angina pectoris;
  • klinicky významné srdeční arytmie;
  • mrtvice (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jiné ischemické příhody);
  • infarkt myokardu;
  • tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: subjekty s žilním filtrem (např. filtrem vena cava) nejsou způsobilé pro tuto studii).

• Poruchy GI, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně: i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces do 6 měsíců před randomizací

  • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před randomizací ii.

ii. Žádná již existující píštěl hlavy a krku. Žádná preexistující osteonekróza čelisti.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii;
• Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

• Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 1 měsíce před první dávkou studijní léčby:

  A. Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, musí být provedena dvě další EKG do 30 minut po úvodním EKG a ke stanovení způsobilosti se použije průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF.

• Těhotné nebo kojící ženy;
• Neschopnost spolknout neporušené tablety;
• dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných formulací;
• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a St.

Třezalka tečkovaná).

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  1. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
  2. Symptomatická hypotyreóza.
  3. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).