Cabozantinib in Kombination mit Cetuximab bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

Patienten, die jedes der folgenden Kriterien erfüllen, gelten als „geeignet“:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms des Kopfes und Halses.
• Krankheiten müssen als unheilbar angesehen werden. Unheilbar ist definiert als metastatische Erkrankung oder ein lokales oder regionales Rezidiv an einer zuvor bestrahlten Stelle, das nicht resezierbar ist (oder der Patient die Resektion ablehnt).
• Messbare Krankheit, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als >10 mm mit CT-Scan, als >20 mm mit Röntgen-Thorax oder >10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Patienten können Pembrolizumab, Platin, Cetuximab oder andere Chemotherapien im metastasierten Setting erhalten haben, müssen aber nicht Cetuximab erhalten haben.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1, wie vom Prüfarzt bestimmt;
• Der Proband wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib an allen bekannten Krankheitsherden untersucht, z.
• Ein CT des Halses und ein CT des Brustkorbs werden zu Studienbeginn für alle Patienten erforderlich sein.
• Der Proband ist am Tag der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt.
• Das Subjekt hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.

• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib weist der Proband folgende Organ- und Knochenmarksfunktionen und Laborwerte auf.

  1. Die ANC ≥ 1500/mm3 ohne Unterstützung des Kolonie-stimulierenden Faktors.
  2. Leukozytenzahl ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l).
  3. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3;
  4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
  5. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Bei Personen mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
  6. Albumin ≥ 2,8 g/dl;
  7. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden:

  ich. Männlich: CrCl (ml/min) = (140 – Alter) × wt (kg) / (Kreatinin × 72); H. Weiblich: Obiges Ergebnis mit 0,85 multiplizieren; Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.

  ich. Lipase < 2,0 x die Obergrenze des Normalwerts und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis.

  J. UPCR ≤ 1. k. Phosphor, Calcium, Magnesium und Kalium ≥ LLN.

• Der Proband ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einwilligung nach Aufklärung unterzeichnet;
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (der Studienmedikamente) anzuwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet. Alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e anzuwenden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation hatten, mit Ausnahme derjenigen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.
• Keine Überempfindlichkeitsreaktion Grad 3-4 auf Cetuximab.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, gelten als „nicht geeignet“:

• Jeder Patient, der im selben Bestrahlungsfeld eine XRT von >70 Gy am Hals erhalten hat. Keine Kopf-Hals-Bestrahlung innerhalb von 2 Monaten vor Beginn. Behandlungsareale sollten ohne Folgen von RT geheilt werden, die zur Fistelbildung prädisponieren würden.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 5 Jahre zuvor, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, synchrone H&N-Primäre oder geringgradige Tumore, die als geheilt und nicht behandelt gelten Systemische Therapie. Andere Krebsarten, die das Studienergebnis nicht beeinflussen, können mit Zustimmung des PI (Dr. Michel), solange es das Studienergebnis nicht beeinflussen würde (z. B. niedriggradiger Prostatakrebs bei alleiniger Überwachung).
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfpräparaten) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit Ausnahme von Cetuximab und niedermolekularen Kinase-Inhibitoren (Kinase-Inhibitoren müssen innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studie abgesetzt werden Behandlung.
• Vorbehandlung mit Cabozantinib.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.;
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten mit Prostatakrebs, die derzeit LHRH- oder GnRH-Agonisten erhalten, können mit diesen Mitteln weiterbehandelt werden.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Prothrombinzeit (PT)/INR- oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors.
• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel).

Erlaubte Antikoagulanzien sind:

1. Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
2. Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt.

3. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten .

   • Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

A. klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; B. Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;

• Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
• Kavitäre Läsionen <= 4 cm sind erlaubt, es sei denn, sie grenzen an größere Gefäße an. Patienten mit pleuralen Läsionen werden engmaschig auf Anzeichen eines Pneumothorax mittels Thorax-Röntgen- oder CT überwacht, wenn über akute Kurzatmigkeit berichtet wird oder andere Anzeichen/Symptome einer Hypoxie offensichtlich sind.
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Prothrombinzeit (PT)/INR- oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors.

• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  1. Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
  2. Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt.
  3. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten .

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  1. klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
  2. Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
• alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
• Der Proband hat röntgenologische Hinweise auf kavitierende Lungenläsion(en).
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich: i. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings; ii. Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; iii. Jede Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms; iv. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studiendosis

  • Behandlung: instabile Angina pectoris;
  • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen;
  • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder anderer ischämischer Ereignisse);
  • Herzinfarkt;
  • thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter (z. B. Vena-Cava-Filter) sind für diese Studie nicht geeignet).

• GI-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Perforations- oder Fistelrisiko einhergehen, einschließlich: i. Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung

  • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der Randomisierung bestätigt werden. ii.

ii. Keine vorbestehende Fistel an Kopf und Hals. Keine vorbestehende Osteonekrose des Kiefers.

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden;
• Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  A. Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen zwei weitere EKGs innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet, um die Eignung zu bestimmen.

• Schwangere oder stillende Frauen;
• Unfähigkeit, intakte Tabletten zu schlucken;
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen;
• Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und St.

Johanniskraut).

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  2. Symptomatische Hypothyreose.
  3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).