Cabozantinib i kombinasjon med Cetuximab hos pasienter med tilbakevendende eller metastatisk hode- og nakkeplateepitelkreft

Inklusjonskriterier:

Pasienter som oppfyller hvert av følgende kriterier vil bli ansett som "kvalifisert":

• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av plateepitelkarsinom i hode og nakke.
• Sykdommen må anses som uhelbredelig. Uhelbredelig er definert som metastatisk sykdom eller et lokalt eller regionalt tilbakefall på et tidligere bestrålt sted som er uopererbart (eller pasienten avslår reseksjon).
• Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >10 mm med CT-skanning, som >20 mm ved røntgen av thorax, eller >10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Pasienter kan ha mottatt pembrolizumab, platiner, cetuximab eller andre kjemoterapier i metastatisk setting, men trenger ikke å ha fått cetuximab.
• Målbar sykdom per RECIST v1.1 som bestemt av etterforskeren;
• Pasienten har hatt en vurdering av alle kjente sykdomssteder, for eksempel ved datastyrt tomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MRI), benskanning etter behov, innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib.
• En CT av halsen og en CT av brystet vil være nødvendig ved baseline for alle pasienter.
• Forsøkspersonen er ≥ 18 år på samtykkedagen.
• Faget har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.

• Pasienten har organ- og margfunksjon og laboratorieverdier som følger innen 14 dager før første dose cabozantinib.

  1. ANC ≥ 1500/mm3 uten støtte for kolonistimulerende faktor.
  2. Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Blodplater ≥ 100 000/mm3;
  4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
  5. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. For personer med kjent Gilberts sykdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
  6. Albumin ≥ 2,8 g/dl;
  7. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes:

  Jeg. Hann: CrCl (ml/min) = (140 - alder) x vekt (kg) / (kreatinin x 72); h. Kvinne: Multipliser resultatet over med 0,85; Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser.

  Jeg. Lipase < 2,0 x øvre normalgrense og ingen røntgenologiske eller kliniske tegn på pankreatitt.

  j. UPCR ≤ 1. k. Fosfor, kalsium, magnesium og kalium ≥ LLN.

• Emnet er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet;
• Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også. Alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, eggstokksuppresjon eller andre årsaker.
• Ingen grad 3-4 overfølsomhetsreaksjon mot cetuximab.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ansett som "ikke kvalifisert":

• Enhver pasient som har fått >70 Gy XRT til halsen i samme strålefelt. Ingen hode- og nakkestråling innen 2 måneder før oppstart. Behandlingsområder bør leges uten følgetilstander fra RT som kan disponere for fisteldannelse.
• En historie med annen malignitet ≤ 5 år tidligere med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden som kun ble behandlet med lokal reseksjon, karsinom in situ i livmorhalsen, synkrone H&N-primærer eller lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi. Andre kreftformer som ikke vil påvirke studieresultatet kan inkluderes med samtykke fra PI (Dr. Michel) så lenge det ikke ville påvirke studieresultatet (f.eks. lavgradig prostatakreft ved overvåking alene).
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk antikreftbehandling (inkludert undersøkelse) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen med unntak av cetuximab og småmolekylære kinasehemmere (kinasehemmere må stoppes innen 2 uker etter første dose av studien behandling.
• Tidligere behandling med cabozantinib.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen ekstern strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.;
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Merk: Personer med prostatakreft som for tiden mottar LHRH- eller GnRH-agonister kan opprettholdes på disse midlene.
• Pasienten har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandling. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling ved oppstart av studiebehandling.
• Pasienten har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel).

Tillatte antikoagulantia er følgende:

1. Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
2. Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt.

3. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten. .

   • Emnet har opplevd noe av følgende:

en. klinisk signifikant GI-blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen; b. hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen;

• Eventuelle andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
• Kavitære lesjoner <=4 cm er tillatt med mindre de støter mot større kar. Pasienter med pleurabaserte lesjoner vil bli nøye overvåket for tegn på pneumotoraks ved røntgen av thorax eller CT hvis akutt kortpustethet er rapportert eller andre tegn/symptomer på hypoksi er tydelige.
• Personen har svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer.
• Pasienten har bevis på tumor som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandling. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling ved oppstart av studiebehandling.
• Pasienten har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  1. Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
  2. Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt.
  3. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten. .

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  1. klinisk signifikant GI-blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen;
  2. hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen;
• andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
• Pasienten har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er).
• Personen har svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer.
• Pasienten har bevis på tumor som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib.

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  en. Kardiovaskulære lidelser inkludert: i. Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening; ii. Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen; iii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom; iv. Enhver av følgende innen 6 måneder før første dose av studien

  • behandling: ustabil angina pectoris;
  • klinisk signifikante hjertearytmier;
  • hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), eller annen iskemisk hendelse);
  • hjerteinfarkt;
  • tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (Merk: personer med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalifisert for denne studien).

• GI lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert: i. Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av mageutløpet. Abdominal fistel, GI-perforering, tarmobstruksjon, intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering

  • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før randomisering ii.

ii. Ingen eksisterende fistel i hode og nakke. Ingen eksisterende osteonekrose i kjeven.

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse;
• Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 msek innen 1 måned før den første dosen av studiebehandlingen:

  en. Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må ytterligere to EKGer utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å bestemme kvalifisering.

• gravide eller ammende kvinner;
• Manglende evne til å svelge intakte tabletter;
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene;
• Pasienten krever kronisk samtidig behandling med sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og St.

John's Wort).

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  1. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  2. Symptomatisk hypotyreose.
  3. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).