Cabozantinib en association avec le cetuximab chez les patients atteints d'un cancer épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

Les patients qui répondent à chacun des critères suivants seront considérés comme "éligibles":

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
• La maladie doit être considérée comme incurable. Incurable est défini comme une maladie métastatique ou une récidive locale ou régionale dans un site précédemment irradié qui est non résécable (ou le patient refuse la résection).
• Maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 10 mm avec un scanner, comme > 20 mm par radiographie pulmonaire ou > 10 mm avec des compas par examen clinique.
• Les patients peuvent avoir reçu du pembrolizumab, des platines, du cetuximab ou d'autres chimiothérapies dans le cadre métastatique, mais n'ont pas besoin d'avoir reçu du cetuximab.
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1 telle que déterminée par l'investigateur ;
• Le sujet a subi une évaluation de tous les sites connus de la maladie, par exemple par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM), scintigraphie osseuse, le cas échéant, dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.
• Un scanner du cou et un scanner du thorax seront nécessaires au départ pour tous les patients.
• Le sujet a ≥ 18 ans au jour du consentement.
• Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v.5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.

• Le sujet a une fonction des organes et de la moelle et des valeurs de laboratoire comme suit dans les 14 jours précédant la première dose de cabozantinib.

  1. L'ANC ≥ 1500/mm3 sans soutien du facteur de stimulation des colonies.
  2. Nombre de globules blancs ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ;
  4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
  5. Bilirubine ≤ 1,5 x la LSN. Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL ;
  6. Albumine ≥ 2,8 g/dl ;
  7. Créatinine ≤ 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée :

  je. Homme : ClCr (mL/min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine × 72) ; h. Femme : multiplier le résultat ci-dessus par 0,85 ; Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN). ALP ≤ 5 x LSN avec métastases osseuses documentées.

  je. Lipase < 2,0 x la limite supérieure de la normale et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite.

  J. UPCR ≤ 1. k. Phosphore, calcium, magnésium et potassium ≥ LIN.

• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé ;
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont administrés par voie orale. des contraceptifs sont également utilisés. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c. Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.
• Aucune réaction d'hypersensibilité de grade 3-4 au cétuximab.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront considérés comme "inéligibles":

• Tout patient ayant reçu > 70 Gy de XRT au cou dans le même champ de rayonnement. Aucune radiothérapie de la tête et du cou dans les 2 mois précédant l'initiation. Les zones de traitement doivent être cicatrisées sans séquelles de RT qui prédisposeraient à la formation de fistules.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes ≤ 5 ans à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau qui ont été traités par résection locale uniquement, des carcinomes in situ du col de l'utérus, des primaires H&N synchrones ou des tumeurs de bas grade considérées comme guéries et non traitées par thérapie systémique. D'autres cancers qui n'affecteront pas les résultats de l'étude peuvent être inclus avec le consentement du PI (Dr. Michel) tant que cela n'affecterait pas le résultat de l'étude (par exemple, cancer de la prostate de bas grade sur la seule surveillance).
• - Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception du cétuximab et des inhibiteurs de la kinase à petite molécule (les inhibiteurs de la kinase doivent être arrêtés dans les 2 semaines suivant la première dose de l'étude traitement.
• Traitement antérieur par cabozantinib.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles ;
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les sujets atteints d'un cancer de la prostate recevant actuellement des agonistes de la LHRH ou de la GnRH peuvent être maintenus sous ces agents.
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment du début du traitement à l'étude.
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, la warfarine, la thrombine directe et les inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel).

Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

1. L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée.
2. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.

3. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur .

   • Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

un. saignement GI cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ; b. hémoptysie de ≥ 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;

• Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
• Les lésions cavitaires <= 4 cm sont autorisées, sauf si elles sont contiguës aux gros vaisseaux. Les patients présentant des lésions pleurales seront étroitement surveillés pour des signes de pneumothorax par RX ou TDM thoracique si un essoufflement aigu est signalé ou si d'autres signes/symptômes d'hypoxie sont apparents.
• Le sujet a une tumeur envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment du début du traitement à l'étude.
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, la warfarine, la thrombine directe et les inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  1. L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée.
  2. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.
  3. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur .

• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

  1. saignement GI cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;
  2. hémoptysie de ≥ 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;
• tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires.
• Le sujet a une tumeur envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  un. Troubles cardiovasculaires, y compris : i. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage ; ii. Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ; iii. Tout antécédent de syndrome du QT long congénital ; iv. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose de l'étude

  • traitement : angine de poitrine instable ;
  • arythmies cardiaques cliniquement significatives ;
  • accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT) ou autre événement ischémique);
  • infarctus du myocarde;
  • événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Remarque : les sujets porteurs d'un filtre veineux (par exemple, un filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude).

• Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment : i. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère gastro-duodénal actif, maladie intestinale inflammatoire (p. Fistule abdominale, perforation GI, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation

  • Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la randomisation ii.

ii. Pas de fistule préexistante de la tête et du cou. Pas d'ostéonécrose préexistante de la mâchoire.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude ;
• Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple, simple excision, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 msec dans le mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

  un. Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires doivent être effectués dans les 30 minutes après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

• Femelles gestantes ou allaitantes ;
• Incapacité à avaler des comprimés intacts ;
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude ;
• Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le St.

millepertuis).

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  1. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  2. Hypothyroïdie symptomatique.
  3. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).