Кабозантиниб в комбинации с цетуксимабом у пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи

Критерии включения:

Пациенты, соответствующие каждому из следующих критериев, будут считаться «подходящими»:

• Гистологически или цитологически подтвержден диагноз плоскоклеточного рака головы и шеи.
• Болезнь следует считать неизлечимой. Неизлечимый определяется как метастатическое заболевание или локальный или регионарный рецидив в ранее облученном участке, который является нерезектабельным (или пациент отказывается от резекции).
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как > 10 мм при КТ, > 20 мм при рентгенографии грудной клетки или > 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом осмотре.
• Пациенты могли получать пембролизумаб, платины, цетуксимаб или другие химиотерапевтические препараты в условиях метастазирования, но не обязательно получать цетуксимаб.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1, как определено исследователем;
• Субъект прошел оценку всех известных очагов заболевания, например, с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), сканирования костей, если это необходимо, в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба.
• КТ шеи и КТ грудной клетки потребуются на исходном уровне для всех пациентов.
• Субъекту ≥ 18 лет на день согласия.
• Субъект имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v.5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.

• У субъекта функция органов и костного мозга и лабораторные показатели в течение 14 дней до первой дозы кабозантиниба были следующими.

  1. ANC ≥ 1500/мм3 без поддержки колониестимулирующим фактором.
  2. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мм3 (≥ 2,5 GI/л).
  3. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3;
  4. гемоглобин ≥ 9 г/дл;
  5. Билирубин ≤ 1,5 х ВГН. У субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин ≤ 3,0 мг/дл;
  6. Альбумин ≥ 2,8 г/дл;
  7. Креатинин ≤ 2,0 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта:

  я. Мужчины: CrCl (мл/мин) = (140 - возраст) × вес (кг) / (креатинин × 72); час Женщины: умножьте вышеприведенный результат на 0,85; Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН). ALP ≤ 5 x ULN с документально подтвержденными метастазами в костях.

  я. Липаза < 2,0 x верхняя граница нормы и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита.

  Дж. UPCR ≤ 1. k. Фосфор, кальций, магний и калий ≥ ННГ.

• Субъект способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии;
• Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства. Все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать как барьерный метод, так и второй метод контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.
• Отсутствие реакции гиперчувствительности 3-4 степени на цетуксимаб.

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут считаться «неподходящими»:

• Любой пациент, получивший XRT >70 Гр на шею в том же поле облучения. Отсутствие облучения головы и шеи в течение 2 месяцев до начала лечения. Области лечения должны быть заживлены без каких-либо последствий лучевой терапии, которые предрасполагают к образованию свищей.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 5 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только локальной резекцией, рака in situ шейки матки, синхронных первичных H&N или опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не леченных с помощью системная терапия. Другие виды рака, которые не повлияют на исход исследования, могут быть включены с согласия ИП (д-р. Мишель) до тех пор, пока это не повлияет на исход исследования (например, рак простаты низкой степени злокачественности только при наблюдении).
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением цетуксимаба и низкомолекулярных ингибиторов киназы (прием ингибиторов киназы должен быть прекращен в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата). уход.
• Предварительное лечение кабозантинибом.
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая внешняя лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.;
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Субъекты с раком предстательной железы, получающие в настоящее время агонисты ЛГРГ или ГнРГ, могут продолжать принимать эти препараты.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводится адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабилизация в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент начала исследуемого лечения.
• У субъекта тест протромбинового времени (PT)/INR или частичного тромбопластинового времени (PTT) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель).

Разрешенными антикоагулянтами являются:

1. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
2. Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).

3. Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью. .

   • Субъект испытал любое из следующего:

а. клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; б. кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;

• Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное) в течение 12 недель до первой дозы.
• Допускаются полостные поражения <=4 см, если они не прилегают к крупным сосудам. Пациенты с плевральными поражениями будут тщательно контролироваться на наличие признаков пневмоторакса с помощью рентгенограммы грудной клетки или КТ, если сообщается об острой одышке или очевидны другие признаки/симптомы гипоксии.
• У субъекта опухоль прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.
• Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводится адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабилизация в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент начала исследуемого лечения.
• У субъекта тест протромбинового времени (PT)/INR или частичного тромбопластинового времени (PTT) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  1. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
  2. Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  3. Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью. .

• Субъект испытал любое из следующего:

  1. клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
  2. кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
• любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное) в течение 12 недель до первой дозы.
• У субъекта имеются рентгенологические признаки кавитирующего легочного поражения.
• У субъекта опухоль прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  а. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе: i. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга; II. Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата; III. Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT; IV. Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследования

  • лечение: нестабильная стенокардия;
  • клинически значимые нарушения сердечного ритма;
  • инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или другое ишемическое событие);
  • инфаркт миокарда;
  • тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: субъекты с венозным фильтром (например, кава-фильтром) не подходят для этого исследования).

• Заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно связанные с высоким риском перфорации или образования свищей, в том числе: i. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или общего желчного протока или выходная обструкция желудка. Абдоминальный свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до рандомизации

  • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до рандомизации. ii.

II. Отсутствие ранее существовавших свищей головы и шеи. Отсутствие ранее существовавшего остеонекроза челюсти.

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании;
• Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы, а после небольшой операции (например, простое иссечение, удаление зуба) — не менее чем за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата:

  а. Если одна ЭКГ показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения приемлемости.

• беременные или кормящие самки;
• Невозможность проглотить целые таблетки;
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм;
• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой зверобойный).

зверобой).

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
  2. Симптоматический гипотиреоз.
  3. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).