Kabosantinibi yhdistelmänä setuksimabin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut tai metastaattinen pään ja kaulan okasolusyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, katsotaan "kelpoisiksi":

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pään ja kaulan okasolusyövän diagnoosi.
• Sairautta on pidettävä parantumattomana. Parantumaton on metastaattinen sairaus tai paikallinen tai alueellinen uusiutuminen aiemmin säteilytetyssä paikassa, jota ei voida leikata (tai potilas kieltäytyy resektiosta).
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) > 10 mm TT-skannauksella, > 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella tai > 10 mm paksuilla kliinisellä tutkimuksella.
• Potilaat ovat saattaneet saada pembrolitsumabia, platiinia, setuksimabia tai muita solunsalpaajahoitoja metastasoituneena, mutta heidän ei tarvitse saada setuksimabia.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kohtaisesti tutkijan määrittämänä;
• Potilaalla on arvioitu kaikki tunnetut sairauspaikat esim. tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) ja tarvittaessa luukuvauksella 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta.
• Kaikilta potilailta vaaditaan lähtötilanteessa kaulan ja rintakehän TT-kuvaus.
• Tutkittava on ≥ 18-vuotias suostumuspäivänä.
• Koehenkilön ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -suorituskyky on 0 tai 1.
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v.5.0 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.

• Potilaalla on seuraavat elinten ja ytimen toiminta- ja laboratorioarvot 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta.

  1. ANC ≥ 1500/mm3 ilman pesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea.
  2. Valkosolujen määrä ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3;
  4. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
  5. Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, bilirubiini ≤ 3,0 mg/dl;
  6. albumiini ≥ 2,8 g/dl;
  7. Kreatiniini ≤ 2,0 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min. Kreatiniinipuhdistuman arvioimiseen tulee käyttää Cockcroftin ja Gaultin yhtälöä:

  i. Mies: CrCl (ml/min) = (140 - ikä) × paino (kg) / (kreatiniini × 72); h. Nainen: kerro yllä oleva tulos 0,85:llä; Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN). ALP ≤ 5 x ULN ja dokumentoituja luumetastaaseja.

  i. Lipaasi < 2,0 x normaalin yläraja, eikä haimatulehduksesta ole radiologista tai kliinistä näyttöä.

  j. UPCR ≤ 1. k. Fosfori, kalsium, magnesium ja kalium ≥ LLN.

• Tutkittava ymmärtää ja noudattaa protokollavaatimuksia ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan;
• Seksuaalisesti aktiivisten koehenkilöiden (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. miehen tai naisen kondomi) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, vaikka annettaisiin suun kautta. käytetään myös ehkäisyä. Kaikkien lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään sekä estemenetelmää että toista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (eli naiset, joilla on ollut mitään merkkejä kuukautisista viimeisen 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto). Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea yli 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä.
• Ei asteen 3-4 yliherkkyysreaktiota setuksimabille.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, katsotaan "ei kelpaamattomiksi":

• Jokainen potilas, joka on saanut yli 70 Gy XRT:tä kaulaan samassa säteilykentässä. Ei pään ja kaulan säteilyä 2 kuukauden aikana ennen aloitusta. Hoitoalueet tulee parantaa ilman RT:n jälkitauteja, jotka altistaisivat fistelin muodostumiselle.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet ≤ 5 vuotta aikaisemmin, paitsi ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, joita hoidettiin vain paikallisella resektiolla, kohdunkaulan karsinooma in situ, synkroniset H&N-primaariset kasvaimet tai huonolaatuiset kasvaimet, jotka katsottiin parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeeminen hoito. Muita syöpiä, jotka eivät vaikuta tutkimustulokseen, voidaan ottaa mukaan PI:n suostumuksella (Dr. Michel) niin kauan kuin se ei vaikuta tutkimustulokseen (esim. matala-asteinen eturauhassyöpä pelkällä seurannalla).
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi setuksimabia ja pienimolekyylisiä kinaasiestäjiä (kinaasi-inhibiittorit on lopetettava 2 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimusannoksesta hoitoon.
• Aiempi hoito kabosantinibillä.
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu ulkoinen sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) vastaanotto 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: LHRH- tai GnRH-agonisteja saaville potilaille, joilla on eturauhassyöpä, voidaan ylläpitää näitä aineita.
• Kohde on saanut minkä tahansa muun tyyppistä tutkimusainetta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa tutkimushoidon alkaessa.
• Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥ 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariinin, suoran trombiinin ja tekijä Xa:n estäjät) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa.

Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

1. Pieni annos aspiriinia sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) on sallittu.
2. Pienet molekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat sallittuja.

3. Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla on sallittu koehenkilöillä, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet vakaan LMWH-annoksen vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta. .

   • Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

a. kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; b. hemoptysis ≥ 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;

• Kaikki muut keuhkoverenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Ontelovauriot <=4 cm ovat sallittuja, elleivät ne koske suuria suonia. Potilaita, joilla on keuhkopussin aiheuttamia vaurioita, seurataan tarkasti ilmarintakehän merkkien varalta rintakehän röntgenkuvauksella tai TT:llä, jos akuuttia hengenahdistusta ilmoitetaan tai muita hypoksian merkkejä/oireita ilmenee.
• Kohdeella on kasvain, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin tai peittää sen.
• Potilaalla on näyttöä kasvaimesta, joka on tunkeutunut maha-suolikanavaan (ruokatorvi, mahalaukku, ohutsuole tai paksusuole, peräsuole tai peräaukko), tai mitä tahansa merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta.
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa tutkimushoidon alkaessa.
• Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥ 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariinin, suoran trombiinin ja tekijä Xa:n estäjät) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  1. Pieni annos aspiriinia sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) on sallittu.
  2. Pienet molekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat sallittuja.
  3. Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla on sallittu koehenkilöillä, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet vakaan LMWH-annoksen vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta. .

• Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

  1. kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
  2. hemoptysis ≥ 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
• muita keuhkoverenvuotoon viittaavia merkkejä 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Potilaalla on röntgenkuvaus kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista).
• Kohdeella on kasvain, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin tai peittää sen.
• Potilaalla on näyttöä kasvaimesta, joka on tunkeutunut maha-suolikanavaan (ruokatorvi, mahalaukku, ohutsuole tai paksusuole, peräsuole tai peräaukko), tai mitä tahansa merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta.

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  a. Kardiovaskulaariset sairaudet, mukaan lukien: i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana; ii. Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvana verenpaineena (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta; iii. Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa; iv. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta

  • hoito: epästabiili angina pectoris;
  • kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt;
  • aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai muu iskeeminen tapahtuma);
  • sydäninfarkti;
  • tromboembolinen tapahtuma, joka vaatii terapeuttista antikoagulaatiota (Huomautus: koehenkilöt, joilla on laskimosuodatin (esim. onttolaskimosuodatin), eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen).

• GI-sairaudet, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien: i. Ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet, aktiivinen mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäke, akuutti haimatulehdus tai akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun tukos. Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos, vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista

  • Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen satunnaistamista ii.

ii. Ei olemassa olevaa pään ja kaulan fisteliä. Ei olemassa olevaa leuan osteonekroosia.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimukseen osallistumisen;
• Suuri leikkaus (esim. maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä annosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

  a. Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi uutta EKG:tä on suoritettava 30 minuutin kuluessa alkuperäisestä EKG:stä, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään kelpoisuuden määrittämiseen.

• Raskaana olevat tai imettävät naiset;
• Kyvyttömyys niellä ehjiä tabletteja;
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille;
• Potilas tarvitsee kroonista samanaikaista hoitoa vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali ja St.

mäkikuisma).

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

  1. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
  2. Oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
  3. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).