Kabozantynib w skojarzeniu z cetuksymabem u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci, którzy spełniają każde z poniższych kryteriów, zostaną uznani za „kwalifikujących się”:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.
• Chorobę należy uznać za nieuleczalną. Nieuleczalne definiuje się jako chorobę z przerzutami lub lokalną lub regionalną wznowę w uprzednio napromienianym miejscu, która nie nadaje się do resekcji (lub pacjent nie zgadza się na resekcję).
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >10 mm za pomocą tomografii komputerowej, >20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub >10 mm za pomocą suwmiarki podczas badania klinicznego.
• Pacjenci mogli otrzymywać pembrolizumab, platyny, cetuksymab lub inne chemioterapie w leczeniu przerzutów, ale nie muszą otrzymywać cetuksymabu.
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1, określona przez badacza;
• Osobnik został poddany ocenie wszystkich znanych miejsc chorobowych, np. za pomocą tomografii komputerowej (CT), obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), scyntygrafii kości, odpowiednio, w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.
• U wszystkich pacjentów na początku badania wymagane będzie wykonanie TK szyi i TK klatki piersiowej.
• Uczestnik w dniu wyrażenia zgody ma ukończone 18 lat.
• Pacjent ma status sprawności 0 lub 1 w grupie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v.5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.

• W ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu pacjent ma następujące funkcje narządów i szpiku kostnego oraz wartości laboratoryjne.

  1. ANC ≥ 1500/mm3 bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii.
  2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l).
  3. płytki krwi ≥ 100 000/mm3;
  4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl;
  5. Bilirubina ≤ 1,5 x GGN. W przypadku osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta bilirubina ≤ 3,0 mg/dl;
  6. Albumina ≥ 2,8 g/dl;
  7. Kreatynina ≤ 2,0 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta:

  I. Mężczyźni: CrCl (ml/min) = (140 - wiek) × waga (kg) / (kreatynina × 72); H. Kobieta: pomnóż powyższy wynik przez 0,85; Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.

  I. Lipaza < 2,0 x górna granica normy i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki.

  J. UPCR ≤ 1. k. Fosfor, wapń, magnez i potas ≥ DGN.

• podmiot jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody;
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody kontroli urodzeń w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą, które mogą zajść w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek oznaki miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.
• Brak reakcji nadwrażliwości stopnia 3-4 na cetuksymab.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną uznani za „niekwalifikujących się”:

• Każdy pacjent, który otrzymał >70 Gy XRT na szyję w tym samym polu promieniowania. Brak napromieniania głowy i szyi w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem. Obszary leczenia powinny być wygojone bez następstw RT, które predysponowałyby do powstania przetok.
• Historia innego nowotworu złośliwego ≤ 5 lat wcześniej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, które leczono wyłącznie miejscową resekcją, raka in situ szyjki macicy, synchronicznych pierwotnych guzów H&N lub guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapia systemowa. Za zgodą PI (dr. Michel), o ile nie wpłynęłoby to na wynik badania (np. rak prostaty o niskim stopniu złośliwości na podstawie samego nadzoru).
• Otrzymanie jakiegokolwiek rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem cetuksymabu i drobnocząsteczkowych inhibitorów kinazy (inhibitory kinazy należy odstawić w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku) leczenie.
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.;
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymujący obecnie agonistów LHRH lub GnRH mogą otrzymywać te środki podtrzymujące.
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel).

Dozwolone antykoagulanty to:

1. Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
2. Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).

3. Leczenie przeciwzakrzepowe z zastosowaniem dawek terapeutycznych LMWH jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotworem .

   • Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

A. klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; B. krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;

• Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Dopuszczalne są zmiany jamiste <=4 cm, chyba że przylegają do dużych naczyń. Pacjenci ze zmianami w opłucnej będą ściśle monitorowani pod kątem objawów odmy opłucnowej za pomocą XR lub CT klatki piersiowej, jeśli zgłoszona zostanie ostra duszność lub widoczne są inne oznaki/objawy niedotlenienia.
• Pacjent ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.
• Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  1. Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
  2. Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  3. Leczenie przeciwzakrzepowe z zastosowaniem dawek terapeutycznych LMWH jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotworem .

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  1. klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
  2. krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
• wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Pacjent ma radiologiczne dowody kawitacji zmian płucnych.
• Pacjent ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.
• Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  A. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym: Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego; II. współistniejące niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku; iii. Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT; iv. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badania

  • leczenie: niestabilna dusznica bolesna;
  • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca;
  • udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny (TIA) lub inne zdarzenie niedokrwienne);
  • zawał mięśnia sercowego;
  • incydent zakrzepowo-zatorowy wymagający terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtrem żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania).

• Zaburzenia przewodu pokarmowego, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym: Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją

  • Uwaga: Całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed randomizacją ii.

II. Brak istniejącej wcześniej przetoki w obrębie głowy i szyi. Brak wcześniejszej martwicy kości szczęki.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu;
• Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

• Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  A. Jeśli pojedyncze EKG wykazuje QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w ciągu 30 minut po pierwszym EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie wykorzystana do określenia kwalifikacji.

• Samice w ciąży lub karmiące;
• Niemożność połknięcia nienaruszonych tabletek;
• wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku;
• Pacjent wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np.

ziele dziurawca).

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

  1. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
  2. Objawowa niedoczynność tarczycy.
  3. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).